Test genetici per il cancro al seno — BRCA1 e BRCA2 sono i geni più noti associati al cancro al seno ereditario, ma PALB2, CHEK2, ATM, TP53 e altri geni rappresentano complessivamente un numero uguale di casi ereditari. Un test genetico completo permette di identificarli tutti.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza tutti i geni noti associati al cancro al seno ereditario — BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM, TP53, CDH1, RAD51C, RAD51D, BARD1 e altri — oltre alle varianti strutturali e alle mutazioni introniche profonde che sfuggono ai pannelli genetici standard.
Cancro al seno — Test genetici
Il tumore al seno è il tumore più comune nelle donne e colpisce circa 1 donna su 8 (13%) nel corso della vita. Circa il 5-10% dei tumori al seno è ereditario — causato da varianti patogene in geni ad alta penetranza (BRCA1, BRCA2, TP53, CDH1, PALB2 — rischio di tumore al seno nel corso della vita 40-85%) e in geni a penetranza moderata (CHEK2, ATM, BARD1, RAD51C, RAD51D — rischio nell'arco della vita del 20-40%). BRCA1 e BRCA2 sono i geni più comunemente testati, ma rappresentano solo circa il 25% dei tumori al seno ereditari. I test su pannelli multigenici identificano il 30-50% in più di varianti utilizzabili rispetto ai test che analizzano solo i geni BRCA.
La diagnosi genetica del cancro al seno ereditario ha implicazioni terapeutiche dirette. Gli inibitori PARP (olaparib, talazoparib) sono approvati dalla FDA per il cancro al seno BRCA1/2-positivo e per il cancro al seno con mutazione germinale del gene PALB2. La chemioterapia a base di platino è preferibilmente efficace nei tumori con deficit di BRCA. I portatori di TP53 (sindrome di Li-Fraumeni) dovrebbero evitare la radioterapia, quando possibile, a causa del rischio di neoplasie secondarie indotte dalle radiazioni. I portatori di CDH1 sono candidati alla gastrectomia di riduzione del rischio (per il rischio di carcinoma gastrico diffuso) oltre alla sorveglianza del carcinoma mammario. Queste differenze di gestione specifiche per gene rendono essenziale la diagnosi molecolare.
Oltre al trattamento, i test genetici guidano l’intensità della sorveglianza oncologica e gli interventi di riduzione del rischio. Alle portatrici di BRCA1/2 vengono offerti uno screening mammografico potenziato con risonanza magnetica a partire dai 25 anni, la mastectomia di riduzione del rischio e la salpingo-ooforectomia di riduzione del rischio. Le portatrici di PALB2 seguono protocolli di sorveglianza simili (seppur leggermente modificati). I portatori di CHEK2 e ATM ricevono uno screening potenziato ma presentano un rischio assoluto inferiore, il che influisce sulla discussione relativa alla chirurgia di riduzione del rischio. Tutti i portatori di varianti ad alta penetranza traggono beneficio dai test familiari a cascata, che identificano ulteriori parenti a rischio che potrebbero trarre beneficio dalla sorveglianza precoce o dalla prevenzione.
Il gene PALB2 è ormai riconosciuto come un gene associato al cancro al seno ad alta penetranza, paragonabile al BRCA2 in termini di rischio. Gli inibitori della PARP sono approvati per il trattamento del cancro al seno PALB2+. Il gene PALB2 NON è incluso nei test che analizzano esclusivamente il BRCA: è quindi fondamentale effettuare una valutazione multigenica.
I test che analizzano solo i geni BRCA non individuano circa il 50% dei casi di tumore al seno ereditario. La valutazione multigenica identifica i geni PALB2, CHEK2, ATM, TP53 e altri geni su cui è possibile intervenire. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) è l'opzione più completa, poiché valuta tutti i geni, compresi quelli non ancora inclusi nei pannelli commerciali.
Gli inibitori della PARP sono efficaci sia per BRCA1/2 che per PALB2: i pazienti con varianti del gene PALB2 possono beneficiare di una terapia mirata che un test limitato al gene BRCA non riuscirebbe mai a individuare
Nel 2023 l'olaparib (Lynparza) ha ottenuto un'estensione dell'approvazione da parte della FDA per il carcinoma mammario metastatico con mutazione germinale del gene PALB2, sulla base dello stesso meccanismo di deficit di ricombinazione omologa che rende i tumori con mutazioni BRCA sensibili all'inibizione delle PARP. Una paziente sottoposta a test solo per BRCA1/2 che sia portatrice di una variante PALB2 non verrebbe mai identificata come idonea alla terapia con inibitori PARP. Il WGS valuta PALB2 insieme a BRCA1/2 e a tutti gli altri geni del cancro al seno, assicurando che nessuna variante rilevante venga tralasciata.
I grandi riarrangiamenti genomici nel gene BRCA1 rappresentano l'8-15% degli alleli patogeni del gene BRCA1 — i pannelli basati esclusivamente sul sequenziamento non li individuano
Circa l'8-15% degli alleli patogeni del gene BRCA1 consiste in grandi riarrangiamenti genomici (delezioni o duplicazioni multi-esone) che non sono rilevabili mediante il sequenziamento Sanger standard o approcci basati esclusivamente sul sequenziamento NGS. Queste varianti strutturali richiedono un'analisi del numero di copie (MLPA) o un sequenziamento completo con rilevamento di delezioni/duplicazioni. Il WGS rileva intrinsecamente sia le varianti di sequenza che quelle del numero di copie dagli stessi dati, identificando lo spettro completo degli alleli patogeni del BRCA1 senza richiedere test MLPA separati.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per il cancro al seno, i test genetici e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
Possiamo fornire report personalizzati, sconti per gruppi e pacchetti su misura per i vostri soci. Contattateci tramite il modulo e vi risponderemo entro due giorni lavorativi.
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