Cancro ereditario alla vescica — Il genotipo NAT2 a acetilazione lenta aumenta il rischio a causa di un metabolismo alterato delle sostanze cancerogene, mentre la sindrome di Lynch (in particolare MSH2) include il cancro delle vie urinarie nello spettro dei tumori ereditari.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di valutare lo stato di acetilazione del gene NAT2, i geni associati alla sindrome di Lynch (MSH2 — il più alto rischio di tumore del tratto urinario), la delezione del gene GSTM1 e ulteriori varianti genetiche associate alla predisposizione al cancro alla vescica.
Cancro alla vescica — Ereditario
Il cancro alla vescica colpisce circa 83.000 americani ogni anno. Sebbene il fumo sia il principale fattore di rischio ambientale, anche la predisposizione genetica svolge un ruolo significativo. Il genotipo NAT2 (N-acetiltransferasi 2) è il fattore di rischio genetico meglio consolidato: gli acetilatori lenti (~50-60% degli europei) presentano un aumento del rischio di cancro alla vescica di circa il 40% a causa della ridotta capacità di detossificazione epatica delle ammine aromatiche cancerogene (provenienti dal fumo di tabacco e dall'esposizione professionale). Il genotipo nullo GSTM1 (delezione omozigote, circa il 50% della popolazione) compromette ulteriormente la detossificazione degli agenti cancerogeni e aumenta il rischio in modo indipendente.
La sindrome di Lynch — in particolare le varianti patogene del gene MSH2 — comporta un rischio elevato di carcinoma uroteliale del tratto urinario superiore (tumore della pelvi renale e dell’uretere). I portatori di MSH2 presentano un rischio di carcinoma uroteliale del tratto superiore circa 12-18 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Questa associazione è sufficientemente forte da rendere necessaria una valutazione della sindrome di Lynch in caso di carcinoma uroteliale del tratto superiore di origine sconosciuta in un paziente di età inferiore ai 60 anni. I carcinomi uroteliali associati alla sindrome di Lynch presentano un alto livello di instabilità di microsatelliti (MSI-high) e possono rispondere agli inibitori del checkpoint immunitario (pembrolizumab), analogamente al carcinoma colorettale associato alla sindrome di Lynch.
Altre associazioni ereditarie con il cancro alla vescica includono il gene RB1 (gene del retinoblastoma — i sopravvissuti presentano un rischio elevato di cancro alla vescica, forse correlato al trattamento con ciclofosfamide), il gene FGFR3 (le varianti germinali possono predisporre al cancro papillare di basso grado alla vescica) e loci emergenti identificati tramite studi GWAS che influenzano la biologia dell’epitelio uroteliale e la suscettibilità agli agenti cancerogeni. La genotipizzazione farmacogenomica del NAT2 ha una duplice utilità: valutare il rischio di cancro alla vescica E guidare il metabolismo dei farmaci metabolizzati dal NAT2 (isoniazide, idralazina, sulfonamidi).
Gli acetilatori lenti del gene NAT2 presentano una duplice rilevanza clinica: un aumento del rischio di cancro alla vescica E un metabolismo alterato dei farmaci. Se sei un acetilatore lento e fumi, il tuo rischio di cancro alla vescica è notevolmente più elevato, il che rende ancora più urgente smettere di fumare.
Il genotipo NAT2 consente di valutare contemporaneamente il rischio di cancro alla vescica e il metabolismo farmacogenomico dei farmaci. I tumori alla vescica associati alla sindrome di Lynch (MSH2) rispondono all'immunoterapia. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) rileva sia i dati genetici del tumore sia quelli farmacogenomici.
I fumatori con acetilazione lenta del gene NAT2 presentano un rischio maggiore di cancro alla vescica; una consulenza sul rischio basata sul genotipo aumenta la motivazione a smettere di fumare
La combinazione del genotipo NAT2 a acetilazione lenta e del fumo di tabacco determina un'interazione moltiplicativa sul rischio di cancro alla vescica. Informare un paziente della presenza di una variante genetica che compromette la sua capacità di disintossicarsi dagli agenti cancerogeni del tabacco — aumentando in particolare il rischio di cancro alla vescica — costituisce un potente stimolo personalizzato per smettere di fumare. Questo approccio di consulenza farmacogenomica ha dimostrato, in studi clinici, di aumentare la motivazione a smettere di fumare.
Un carcinoma uroteliale del tratto superiore di origine sconosciuta dovrebbe indurre a eseguire il test di Lynch: i portatori del gene MSH2 presentano tumori sensibili all'immunoterapia
La presenza di un carcinoma uroteliale del tratto superiore (bacino renale, uretere) in un paziente di età inferiore ai 60 anni senza evidenti fattori di rischio dovrebbe indurre a valutare la possibilità di una sindrome MSH2/Lynch. I tumori uroteliali associati alla sindrome di Lynch presentano un profilo MSI-alto e rispondono al pembrolizumab. Inoltre, la diagnosi della sindrome di Lynch dà avvio a una serie di test genetici familiari e a protocolli di sorveglianza oncologica che consentono di prevenire il cancro del colon-retto, dell’endometrio e altri tumori associati alla sindrome di Lynch nei membri della famiglia.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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