Tiyopurin Toksisitesi — Çoğu hasta tarafından iyi tolere edilen dozlarda azatioprin, merkaptopurin ve tiyoguaninin hayatı tehdit eden kemik iliği yetmezliğine yol açan TPMT ve NUDT15 varyantları.
Tüm genom dizilemesi, TPMT ve NUDT15 genotiplemelerini aynı anda eksiksiz bir şekilde sağlar. Bu iki gen, TPMT testi normal çıkan Doğu Asyalı hastalarda görülen toksisiteyi açıklayan NUDT15 varyantları da dahil olmak üzere, şiddetli tiyopurin toksisitesinin büyük çoğunluğunu birlikte açıklamaktadır.
Tiyopurin Toksisitesi — TPMT ve NUDT15
Tiyopurinler — azatioprin (Imuran), 6-merkaptopurin (6-MP) ve 6-tioguanin (6-TG) — hematolojik malignitelerde (akut lenfoblastik lösemi), inflamatuar bağırsak hastalıklarında, otoimmün hastalıklarda, organ naklinde ve romatoid artritte idame tedavisi olarak yaygın olarak kullanılan immünosüpresif ve sitotoksik ajanlardır. Birincil toksisite riski, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül miyelosupresyondur — yaşamı tehdit eden nötropeni, trombositopeni ve anemiye yol açan kemik iliği yetmezliği. Klinik olarak önemli tiyopurin toksisitesinin çoğundan iki farmakogen sorumludur: TPMT (tiyopurin S-metiltransferaz) ve NUDT15 (nudiks hidrolaz 15).
TPMT, tiopurinleri inaktive eder; TPMT aktivitesindeki yetersizlik, ciddi miyelosupresyona yol açan düzeylerde sitotoksik tioguanin nükleotidlerinin birikmesine neden olur. Nüfusun yaklaşık %10’u TPMT açısından orta düzeyde metabolize edicilerdir (fonksiyon kaybı varyantı için heterozigot) ve yaklaşık %0,3’ü zayıf metabolize edicilerdir (homozigot). Azatioprin ve 6-MP için FDA etiketinde TPMT testi kılavuzu yer almaktadır. NUDT15, tiyoguanin trifosfatı parçalar; fonksiyon kaybı NUDT15 varyantları da benzer şekilde toksik metabolitlerin birikmesine yol açar. Önemli bir nokta olarak, NUDT15 varyantları Doğu Asya, Güney Asya ve Hispanik popülasyonlarda yaygındır, ancak Avrupa kökenli popülasyonlarda nadirdir — bu durum, birçok Doğu Asyalı hastanın normal TPMT genotiplemesine rağmen şiddetli tiopurin toksisitesi geliştirmesi gözlemini açıklamaktadır. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) en yaygın patojenik varyanttır.
CPIC, tiyopurinlerle birlikte hem TPMT hem de NUDT15 genleri için A Seviyesi (en yüksek kanıt düzeyi) kılavuzlar sunmakta olup, her iki gende de orta düzey metabolizma gösteren hastalar için doz azaltımını, zayıf metabolizma gösteren hastalar için ise alternatif tedavi veya dozun önemli ölçüde azaltılmasını önermektedir. TPMT*3A bileşik heterozigotluğu, NUDT15 homozigot fonksiyon kaybı veya TPMT zayıf metabolizör ve NUDT15 zayıf metabolizör genotiplerinin herhangi bir kombinasyonu, çok düşük tiopurin dozlarını bile tolere edememe durumuna yaklaşan en yüksek toksisite riskini oluşturur. TPMT-normal hastalar, toksisitesini açıklayan NUDT15 varyantlarına sahip olabileceğinden, tüm genom dizilemesi ile sağlanan her iki genin aynı anda test edilmesi esastır.
TPMT testi normal çıkan Doğu Asya, Güney Asya ve Hispanik hastalarda görülen tiyopurin toksisitesinin büyük bir kısmı NUDT15 varyantlarından kaynaklanmaktadır. Tek genli TPMT testi, bu popülasyonlarda toksisitenin başlıca nedenini gözden kaçırmaktadır.
Sadece TPMT testi, Doğu Asya ve Güney Asya kökenli hastalarda tiopurin toksisitesinin başlıca sorumlusu olan NUDT15 genini tespit edememektedir. CPIC A Seviyesi kılavuzları her iki genin de test edilmesini gerektirmektedir. Tam genom dizileme, tek bir testle her ikisini de kapsamaktadır.
Sadece TPMT'yi test etmek, Doğu Asyalı hastalarda toksisiteye yol açan faktörü gözden kaçırmaya neden olur
TPMT*3A — en yaygın TPMT işlev kaybı aleli — Avrupalılarda yaklaşık %5 taşıyıcı sıklığına sahipken, Doğu Asya popülasyonlarında bu oran %1’in altındadır. NUDT15*2 — en yaygın NUDT15 işlev kaybı aleli — Doğu Asya popülasyonlarında yaklaşık %8-14 sıklıkta görülürken, Avrupalılarda çok nadirdir. TPMT testi normal çıktıktan sonra tiopurin kaynaklı şiddetli miyelosupresyon yaşayan ve daha sonra NUDT15 zayıf metabolizör olduğu tespit edilen Doğu Asyalı hastaların çok sayıda belgelenmiş vakası bulunmaktadır. NUDT15 testi standart farmakogenomik panellere eklenene kadar, bu hastaların toksisitesi için mekanizma temelli bir açıklama bulunmamaktaydı. Tüm genom dizilemesi, hem TPMT hem de NUDT15 için rutin olarak tam yıldız alel diplotiplerini belirler.
Bu fenotip kombinasyonu — TPMT ara tipi artı NUDT15 ara tipi — beklenmedik derecede şiddetli toksisiteye yol açmaktadır
CPIC kılavuzlarında, hem TPMT hem de NUDT15 genleri açısından orta düzeyde metabolizma gösteren hastaların — bu kombinasyon herhangi bir popülasyonda görülebilir — her iki genin tek başına zayıf metabolizma durumuna eşdeğer bir toksisite riskiyle karşı karşıya olduğu belirtilmektedir. Bu sinerjik toksisite riski, ancak her iki genin aynı anda genotipleştirilmesi durumunda tespit edilebilir. "TPMT orta düzey — doz azaltımı düşünülmelidir" sonucu alan ancak NUDT15 testi yapılmayan bir hasta, NUDT15 açısından da orta düzeyde ise çok yüksek bir tiopurin dozu alabilir. Tüm genom dizilemesi, her iki diplotipi aynı anda sağlar ve CPIC'nin açıkça önerdiği kombine fenotip değerlendirmesini mümkün kılar.
DNA'nızın tamamı (sadece bir kısmı değil)
Geleneksel genetik testler, genomunuzun büyük bir kısmını göz ardı ederek sınırlı gen gruplarını inceler. Biz ise genomunuzun tamamını — her geni ve genler arasındaki her bölgeyi — dizilendiriyoruz.
Kapsamlı analizler ve uzmanlık raporları
Okuması kolay ve hem sizin hem de doktorunuzun harekete geçebileceği çözümler sunuyor. Yorumlanması gereken bir dosya değil — 200'den fazla klinik rapor, kategorilere göre düzenlenmiş.
Sınavınız her yıl daha da değer kazanıyor
DNA'nız değişmez, ancak genom bilimi hızla gelişiyor. Her ay, yeni varyant-hastalık ilişkileri keşfediliyor. Bu bulguları doğruluyor ve raporlarınızı otomatik olarak güncelliyoruz. Testiniz her yıl daha da değer kazanıyor.
Doktorların en zor vakalarında elde ettikleri sonuçlar.
Kırk yıllık belirsizlik. Tek bir test.
Bir hasta, Birleşik Krallık sağlık sisteminde onlarca yıl boyunca teşhis konulamadan yaşamıştı. Glasgow Queen Elizabeth Üniversite Hastanesi’ndeki NHS klinik ekipleri tarafından kabul edilen Dante verileri, Noonan Sendromu’nu ve daha önce tespit edilememiş bir RUNX1 lösemiye bağlı varyantını ortaya çıkardı. 40 yıl sonra, nihayet bir cevap buldular.
Kitabı baştan sona okumak, konuyla ilgili tam bir fikir verir.
Bir hasta, periyodik felç şikayetiyle Dante'ye başvurdu. Genomun tamamının incelenmesi sonucunda, eşzamanlı bir kalıtsal kalp bulgusu — Brugada sendromu — tespit edildi; hastanın doktoru da bunu bir EKG ile doğruladı. Bu sonuç, bir aile ferdinin açıklanamayan kalp öyküsünü de aydınlattı. Tek bir test. İçinde tüm cevaplar.
2019 yılında dizilendi. Veriler 2021 yılında işlendi.
Jennifer, meme kanseri teşhisi konmadan iki yıl önce Dante ile genom dizilimini yaptırdı. Tedaviye başlandığında, Dante’nin farmakogenomik verileri, kendisine reçete edilen kemoterapinin ciddi yan etkilere yol açacağını gösterdi. Doktoru alternatif bir tedavi yöntemi seçti ve Jennifer, ilk günden itibaren etkili bir tedaviye başladı.
Her genetik soru, kapsamlı bir yanıtı hak eder.
İster bugün cevaplar arıyor olun, ister yarın için sağlığınızı korumaya çalışıyor olun, başlangıç noktası ancak genomunuzun tamamını kapsamlı bir şekilde incelemektir.
Bu, ailenizde görülen bir durum. Artık bunun genlerinizde olup olmadığını öğrenebilirsiniz.
Genomunuzda kalp hastalıkları, kanser ve nörolojik rahatsızlıklar gibi tıbbi durumlarla ilişkili kalıtsal varyantlar bulunmaktadır. Sonuçlara anlam kazandıracak klinik derinlikte bir yaklaşımla bunların hepsini inceliyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Geleneksel laboratuvar testleri her şeyin yolunda olduğunu söylese de, siz durumun öyle olmadığını biliyorsunuz.
Standart tanı testleri, önceden belirlenmiş bir dizi yanıtı kontrol eder. Biz ise DNA’nızın tamamını diziliyoruz — hiçbir testin kontrol etmek üzere tasarlanmadığı kısımlar da dahil. Cevap genomunuzda saklıysa, onu bulmanıza yardımcı olacağız.
Daha fazla bilgi edinin →Teşhisiniz doğru olabilir. Tedavi planınız eksik olabilir.
Genleriniz, hangi tedavilerin işe yarama olasılığının yüksek olduğunu — ve hangilerinin yaramayacağını belirler. Biz, doktorunuza tedavi planınızı şekillendirmek için gerekli araçları ve bilgileri sağlıyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Bir şey seni bu soruyu sormaya zorlamadan önce bilmek istiyorsun.
Bazı insanlar harekete geçmek için bir tanı veya aile öyküsü beklemez. Tam genom dizilemesi size genetik durumun tam resmini hemen sunar — böylece siz ve doktorunuz durum acil hale gelmeden önce bilgiye dayalı kararlar alabilirsiniz.
Daha fazla bilgi edinin →Zaten bir DNA testi yaptırdınız. İşte bu testin size söyleyemediği şeyler.
Çoğu tüketiciye yönelik DNA testi, genomunuzun %0,1'inden azını analiz eder. Biz ise genomunuzun tamamını analiz ediyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Klinik düzeyde sonuçlar. Bireyler tarafından tercih edilen, doktorlar tarafından en karmaşık vakalarda güvenilen bir ürün.
Dante Genom Testi, Birleşik Krallık’taki bir ulusal acil hastanesindeki uzmanların Noonan Sendromu’nu ve daha önce tespit edilememiş, lösemiye bağlı nadir bir genetik varyantı tanımlamasına yardımcı oldu. Bu sonuç, hastanın tedavisini değiştirdi.
Onaylayan ve yayınlayan
Tüm genom dizilemesi hakkında sık sorulan sorular.
Tüm genom dizilemesi ile hedefli genetik test arasındaki fark nedir?
Hedefli genetik testler — standart kalıtsal kanser panelleri dahil — belirli bir gen grubundaki bilinen varyantların önceden tanımlanmış bir listesini inceler. Bu testler, önceden belirlenmiş hedefleri tespit etmek üzere tasarlanmıştır. Tam genom dizilemesi ise tüm genomunuzu inceler: 6 milyar baz çifti, her geni ve genler arasındaki her bölgeyi. JAMA Oncology dergisinde yayınlanan bir Mayo Clinic çalışması, standart test kılavuzlarının kalıtsal kanser mutasyonları olan hastaların yarısından fazlasını gözden kaçırdığını ortaya koydu. Genom Testi'nin sabit bir listesi yoktur.
Sonuçlarım hazır olduğunda ne alacağım?
Dante Genome, kalıtsal kanser, kalp rahatsızlıkları, nadir hastalıklar, farmakogenomik, taşıyıcı durumu ve daha fazlası gibi klinik kategorilere göre düzenlenmiş 200'den fazla hekimlere hazır rapor sunar. Raporlar, güvenli Genome Manager hesabınıza gönderilir ve doğrudan klinik kullanım için uygun biçimde düzenlenir. Genom verileriniz kalıcı olarak saklanır ve bilimsel gelişmeler doğrultusunda otomatik olarak yeniden analiz edilir.
Klinik açıdan önemli bir varyant tespit edilirse ne olur?
Patojenik veya patojenik olasılığı yüksek bir varyant tespit edilirse, bu durum klinik bağlam, yayınlanmış kanıtlar ve önerilen sonraki adımlarla birlikte doktorlara sunuma hazır raporunuzda açıkça belirtilecektir. Klinik açıdan önemli tüm bulguları, aile üyeleri için izleme, risk azaltma veya kaskad testlerine ilişkin kararlar konusunda size rehberlik edebilecek doktorunuzla veya bir genetik danışmanla paylaşmanızı öneririz.
Bu, 23andMe veya AncestryDNA gibi tüketici DNA testlerinden ne farkı var?
Tüketiciye yönelik DNA testleri, genomunuzun %0,1’inden daha azını okuyan genotipleme çipleri kullanır — bu, önceden seçilmiş, yaygın varyantlardan oluşan çok küçük bir kümedir. Bu testler, klinik genetik bulgular için değil, soy ve popülasyon düzeyindeki özellikler için optimize edilmiştir. Dante Genom Testi, genomunuzun %100'ünü 30X kapsama ile diziler; bu, klinik tanı ortamlarında kullanılan standartla aynıdır. Bu iki testin kapsamı, metodolojisi veya klinik yararı açısından karşılaştırılması mümkün değildir.
Sonuçların alınması ne kadar sürer ve nasıl iletilir?
Örnek alma setiniz, siparişinizden sonraki 48 saat içinde kargoya verilir. Örneğiniz CLIA sertifikalı laboratuvarımıza ulaştığında, dizileme ve analiz işlemleri 6–8 hafta sürer. Sonuçlar güvenli bir şekilde Genome Manager hesabınıza gönderilir; burada raporlarınıza erişebilir, bunları doktorunuzla paylaşabilir ve genomunuzla karşılaştırılarak doğrulanmış yeni bulgular hakkında otomatik güncellemeler alabilirsiniz.
Dünya çapında hasta hakları savunucusu gruplarla işbirliği yapıyoruz.
Dante Labs, her büyüklükteki hasta hakları savunuculuğu grubuyla işbirliği yapmaktadır — tiopurin toksisitesi (TPMT ve NUDT15) ve diğer nadir ya da yaygın hastalıklar konusunda. Sanal hasta hakları savunuculuğu grupları da dahil olmak üzere, her ülkedeki gruplara destek veriyoruz.
Üyelerinize özel raporlar, grup indirimleri ve paketler sunabiliriz. Lütfen formu kullanarak bize ulaşın; iki iş günü içinde sizinle iletişime geçeceğiz.
- Üyeleriniz için kişiye özel genom raporları
- Grup indirimleri ve kişiye özel paketler
- Herhangi bir ülke — sanal gruplar dahil
- Kapsam dahilindeki nadir ve yaygın hastalıklar
Mesaj alındı.
2 iş günü içinde sizinle iletişime geçeceğiz. Doğrudan takip etmek isterseniz: hello@dantelabs.com
Tek bir test.
Bir ömür boyu cevaplar.
Evinize gönderilen tek bir kit. Tüm genomunuz, tanı kararlarında kullanılan klinik standartlara göre dizilenir. 6–8 hafta içinde Genome Manager hesabınıza gönderilen 200'den fazla hekimlere uygun rapor — kalıcı ve bilimsel gelişmelerle birlikte güncellenir.
48 saat içinde gönderilir · 6–8 hafta içinde sonuçlanır
