Spinal Musküler Atrofi — her 50 kişiden biri SMN1 geninde bir varyant taşıyor. Aile planlaması öncesinde taşıyıcıların tespit edilmesi ve yenidoğanlarda erken teşhis, tedavi sonuçlarını kökten değiştirebilecek gen tedavilerine erişim imkânı sağlıyor.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

SMN1 ve SMN2, 5q13 kromozomunda arka arkaya yer alan, neredeyse özdeş genlerdir (%99,9 sekans homolojisi); bu bölge, yüksek sekans homolojisi ve sık kopya sayısı varyasyonları ile karakterizedir. SMN, nöronlarda snRNP biyogenezi ve mRNA splaysing için hayati öneme sahip olan hayatta kalma motor nöron proteinini kodlar; SMN proteininin kaybı, motor nöron dejenerasyonuna yol açar. SMN2, çoğaltma nedeniyle çoğu kişide birden fazla kopya halinde bulunur (1–4 kopya, ortanca 2). SMN2, ekson 7 ekleme yetersizliği nedeniyle SMN1 kaybını tam olarak telafi edemese de, SMN2 kopya sayısı hastalığın şiddetini belirleyici bir faktördür: 1–2 kopya genellikle Tip I (şiddetli) hastalığa yol açar; 3 kopya Tip II (orta) hastalığa yol açar; 3–4 kopya ise Tip III (hafif) ile ilişkilidir. Yenidoğan taraması ile tespit edilen ve 2–3 SMN2 kopyasına sahip semptomsuz SMA hastaları, Tip I veya II risk altındadır; ≥4 kopyaya sahip olanların acil riski daha düşüktür, ancak erken tedavi fenotipin ortaya çıkmasını her durumda önleyebilir.

SMN1/SMN2 genotipleme, SMA tanısı ve tedavi seçimi açısından hayati öneme sahiptir. Onaylanmış üç tedavi seçeneği mevcuttur: intratekal yolla uygulanan ve SMN2 splaisingini düzenleyerek ekson 7’nin dahil edilmesini ve tam uzunlukta SMN2 proteini üretimini artıran bir antisens oligonükleotid olan nusinersen (Spinraza); onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), AAV9 kullanarak fonksiyonel SMN1 cDNA'yı tek bir infüzyonla intravenöz olarak veren bir gen terapisi — şu anda semptom öncesi hastalarda tercih edilen tek seferlik bir tedavi yaklaşımı; ve risdiplam (Evrysdi), evde tedaviye olanak tanıyan oral bir ekleme modifiye edici. Semptom öncesi tedavi (yeni doğanlarda teşhis edilen bebekler), sonuçlarda çarpıcı bir iyileşme sağlar; tedavi edilen semptom öncesi bebeklerin çoğu, gözle görülür SMA semptomları hiç geliştirmez ve normal veya normale yakın motor gelişim aşamalarına ulaşır. SMN2 kopya sayısı, doğal hastalık şiddetini tahmin etmeye yardımcı olur ve prognozu yönlendirir; ancak erken tedavi, Tip I olmaya mahkum hastalarda bile fenotip ekspresyonunu önleyebilir.