Farmakogenomik

DPYDFlorpirimidin toksisitesi

DPYD, florpirimidin kemoterapisini (5-FU, kapesitabin) parçalayan enzimi kodlar. Aktivitenin azalması ilacın toksik düzeylere birikmesine yol açar; bu durum bazen ölümcül olabilir.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

CPIC'in dört düzeydeki varyantını, HapB3 haplotipi dahil, saptar. Daha nadir fonksiyon kaybı alleri değerlendirilmez.

TPMTTiyopürin metilasyonu

TPMT, tiyopürin ilaçlarını inaktif metabolitlere metilleyerek dönüştürür. Düşük aktivite ilacı kemik iliğine yönlendirir; bu da ciddi, bazen yaşamı tehdit eden miyelosupresyona yol açabilir.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

*2, *3B ve *3C alellerini saptar; bunlar birlikte TPMT eksikliğinin büyük bölümünü açıklar. Birlikte taşınan *3B ve *3C, fazlandırılmamış veriler için CPIC kuralı gereği cis konumda *3A kabul edilir. Daha nadir aleller değerlendirilmez ve klinikte standart test enzim aktivitesi testidir.

NUDT15Tiyopürin toleransı

NUDT15, tiyopürin metabolitlerini inaktive eder. Aktivitenin azalması bunların kemik iliğinde birikmesine izin vererek ciddi miyelosupresyon riskini artırır.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3, özellikle Doğu Asya ve Hispanik popülasyonlarda olmak üzere en yaygın azalmış fonksiyonlu alleldir. Daha nadir aleller değerlendirilmez.

CYP3A5Takrolimus klirensi

CYP3A5, organ nakli immünosupresanı takrolimusu temizler. Çoğu insan işlevsiz *3 alelinin iki kopyasını taşır ve ilacı yavaş temizler. Enzimi ifade eden kişiler ilacı hızlı temizler ve standart dozda daha düşük kan düzeylerine ulaşır.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

*3, *6 ve *7 alellerini saptar. *3, çoğu popülasyonda yaygın olan allel olduğundan Avrupa kökenli insanların çoğu ifade etmeyendir. *6 ve *7 ağırlıklı olarak Afrika kökenli popülasyonlarda önemlidir. Daha nadir aleller değerlendirilmez.

SLCO1B1Statin miyopati riski

SLCO1B1, statinleri karaciğere taşır. Azalmış fonksiyonlu aleller kandaki statin düzeylerini ve kas yan etkisi riskini artırır. Bu etki en belirgin olarak simvastatinde görülür; ancak CPIC atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin ve rosuvastatin için de kılavuz sunar.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Rosuvastatin maruziyeti

ABCG2, rosuvastatini hücrelerden dışarı ve safraya pompalar. Q141K varyantı bu taşımayı zayıflatır ve ilacın kandaki düzeyini yükseltir. Ayrıca allopurinole daha zayıf yanıtla da ilişkilidir.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Varfarin ve NSAİİ metabolizması

CYP2C9; varfarin, fenitoin ve celecoxib, ibuprofen, meloksikam ve piroksikam dahil birçok NSAİİ'yi temizler. Azalmış fonksiyonlu aleller bu temizlenmeyi yavaşlatır; bu da ihtiyaç duyulan varfarin dozunu düşürür ve diğer ilaçlara maruziyeti artırır.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

*2 ve *3 ile Afrika kökenli popülasyonlarda en önemli olan *5, *6, *8 ve *11 alellerini saptar. Bu grupta varfarin dozlamasını da bilgilendiren CYP2C kümesindeki rs12777823 varyantı burada değerlendirilmemektedir.

VKORC1Varfarin duyarlılığı

VKORC1, varfarinin doğrudan hedefidir. -1639A promotor alleli VKORC1 ekspresyonunu düşürür; bu nedenle aynı etkiye ulaşmak için daha az varfarin gerekir.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Varfarin doz gereksinimi

CYP4F2, K vitaminini dolaşımdan uzaklaştırır. *3 alleli daha fazla K vitamini kullanılabilir bırakır; bu nedenle taşıyıcılar aynı etkiye ulaşmak için genellikle biraz daha yüksek varfarin dozuna ihtiyaç duyar.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Antidepresan, mide asidi ve klopidogrel yanıtı

CYP2C19; sitalopram, essitalopram, sertralin ve bazı trisiklik antidepresanları, reflü ve ülser için kullanılan proton pompası inhibitörlerini ve antifungal vorikonazolü temizler. Ayrıca antitrombosit klopidogrelin etkin formuna dönüşmesini sağlar. Taşıdığınız allellere bağlı olarak aktivite zayıftan ultra hızlıya kadar değişebilir.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Yaygın *2, *3, *4 ve *17 allellerini saptar. CYP2C19, CYP2D6'daki kopya sayısı karmaşıklığına sahip değildir; bu nedenle yaygın allel saptaması iyi desteklenmektedir. Ancak nadir aleller değerlendirilmez.

UGT1A1İrinotekan, atazanavir ve bilirubin işlenmesi

UGT1A1, irinotekanın aktif metaboliti olan bilirubini glukuronidasyona uğratır ve HIV ilacı atazanavir tarafından inhibe edilir. Aktivitenin azalması (Gilbert sendromunun nedeni olan *28 alleli ve *6) irinotekan toksisitesi ile atazanavire bağlı sarılık riskini artırır.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Doğu Asya popülasyonlarında yaygın olan *6 kodlayıcı varyantını saptar. Gilbert sendromunun nedeni olan *28 TA tekrarı tek varyant verisinden okunamaz ve derin analiz altında listelenmiştir. Daha nadir aleller değerlendirilmez.

NAT2Asetilatör durumu

NAT2, eski bazı ilaç ailesini asetillendirir. Avrupa kökenli insanların yaklaşık yarısı yavaş asetilleyicidir; bu da ilaç düzeyini yükseltir ve bununla birlikte izoniazide bağlı karaciğer hasarı veya hidralazine bağlı lupus riskini artırır.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Yavaş etki yaratan *5, *6 ve *7 allellerini hızlı *4 alleline karşı, fazlandırma yapmadan çağırır. Fazlanmamış veriler için standart yaklaşımdır ve çoğu kişi için doğrudur; ancak daha nadir NAT2 haplotipleri değerlendirilmez.

CYP2B6Efavirenz metabolizması

CYP2B6, HIV ilacı efavirenzi temizler. İşlev kaybına yol açan alleller kan düzeylerini yükseltir; bu da insanların ilacı bırakmasına neden olan canlı rüyalar, baş dönmesi ve diğer merkezi sinir sistemi etkilerinin başlıca nedenidir.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

*6 (516G>T ile 785A>G), *9 (yalnızca 516G>T) ve *18 allellerini çağırır. Fazlanmamış veride birlikte taşınan 516G>T ve 785A>G, tek bir *6 kromozomu olarak okunur; daha nadir alleller değerlendirilmez.

CFTRİvakaftor yanıtı

CFTR, kistik fibrozda bozuk olan klorür kanalını kodlar. İvakaftor, bozuk kanalların bazılarının açılmasına yardımcı olur; bu nedenle yalnızca kistik fibrozu yanıta duyarlı belirli varyantlar içeren kişilerde işe yarar.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

CPIC kılavuzundaki ivakaftora yanıt veren varyantları çağırır; ivakaftor ve kombinasyon modülatörleri (örneğin elexacaftor/tezacaftor/ivakaftor) için onaylanmış çok daha uzun varyant listesi değerlendirilmez.