5-Florourasil Toksisitesi — Standart kemoterapi dozlarını hayati tehlike arz eden aşırı dozlara dönüştüren DPYD varyantları; Avrupa İlaç Ajansı tarafından artık tedavi öncesi tarama kapsamında zorunlu kılınmıştır.
Tüm genom dizilemesi, standart dört varyantlı panelin ötesindeki nadir aleller de dahil olmak üzere tüm DPYD varyantlarını tespit ederek, ilk kemoterapi infüzyonundan önce floropirimidin toksisitesini önlemek için gerekli olan eksiksiz genotipi sağlar.
5-Florourasil Toksisitesi — DPYD
5-Florourasil (5-FU) ve oral ön ilacı kapesitabin, dünya çapında en yaygın olarak reçete edilen kemoterapi ajanları arasında yer almakta olup, kolorektal, mide, pankreas, meme ve baş-boyun kanserlerinin tedavi rejimlerinin temelini oluşturmaktadır. Her yıl 2 milyondan fazla hasta floropirimidin bazlı kemoterapi almaktadır. DPYD geni tarafından kodlanan dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD), floropirimidin katabolizmasındaki hız sınırlayıcı aşamadan sorumludur — uygulanan 5-FU'nun %80'inden fazlasını parçalar. Kısmi veya tam DPD eksikliği olan hastalar, 5-FU'yu normal hızlarda atamazlar, bu da sitotoksik ilaç seviyelerine uzun süre maruz kalmalarına neden olur.
DPYD eksikliği, 3-4. derece nötropeni, şiddetli mukozit, el-ayak sendromu, ishal ve en ağır vakalarda sepsis, çoklu organ yetmezliği ve ölüme kadar varan ciddi ve potansiyel olarak ölümcül floropirimidin toksisitesine neden olur. Genel popülasyonun yaklaşık %3-8'i, DPD aktivitesinin azalmasıyla ilişkili en az bir DPYD varyantı taşır. Tam DPD eksikliği (fonksiyon kaybı varyantları için homozigot veya bileşik heterozigot) nadirdir (~%0,1) ancak standart doz floropirimidin tedavisi ile %10'u aşan bir mortalite oranına sahiptir. Klinik olarak önemli DPD eksikliğinin çoğunu dört DPYD varyantı oluşturur: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) ve c.1236G>A/HapB3.
Avrupa İlaç Ajansı (EMA), 2020 yılından itibaren floropirimidin kemoterapisi alan tüm hastalar için tedavi öncesi DPYD genotipleme testini zorunlu kılmış; yukarıda belirtilen dört varyantın en azından test edilmesini, heterozigot taşıyıcılarda %25-50 oranında doz azaltımını ve tam DPD eksikliği durumunda floropirimidinlerin kullanılmamasını önermiştir. CPIC ve DPWG kılavuzları (Seviye A), genotipten fenotipe dönüşüm ve dozaj önerileri hakkında ayrıntılı bilgiler sunmaktadır. Klinik kanıtlara ve düzenleyici zorunluluklara rağmen, tedavi öncesi DPYD testlerinin uygulanması tutarsız kalmaktadır — özellikle de bu testlerin önerildiği ancak genel olarak zorunlu tutulmadığı Amerika Birleşik Devletleri'nde.
İşlevinde azalma görülen 30'dan fazla DPYD varyantı belgelenmiştir. Standart dört varyantlı DPYD paneli, klinik açıdan önemli DPYD eksikliklerinin yaklaşık %50-80'ini tespit etmektedir; geri kalan vakalarda ise yalnızca tam gen dizilemesi ile tespit edilebilen nadir varyantlar bulunmaktadır.
Standart DPYD panelleri, klinik açıdan önemli DPYD eksikliğinin yalnızca %50-80’ini açıklayan dört varyantı test eder. Her popülasyonda ciddi toksisiteye yol açan nadir DPYD varyantları mevcuttur ve bunların saptanması için tam gen dizilemesi gereklidir.
Standart dört varyantlı panel, DPD eksikliği olan hastaların önemli bir kısmını kapsamamaktadır
Çok sayıda çalışma, standart dört varyantlı DPYD panellerinde negatif sonuç almasına rağmen ciddi fluoropirimidin toksisitesi yaşayan hastaları belgelemiştir. Floropirimidinle ilişkili ölümleri inceleyen bir Hollanda çalışması, ölümcül toksisite gösteren hastaların yaklaşık %30-50’sinin dört standart varyant açısından negatif olduğunu ortaya koymuştur; bu hastalar, standart panelde yer almayan nadir DPYD varyantlarını taşıyordu. Enzim aktivitesinde azalma veya yokluk görülen 30'dan fazla DPYD kodlama varyantı tanımlanmıştır; bunların çoğu popülasyona özgüdür ve sabit içerikli panellere dahil edilemeyecek kadar düşük sıklıkta görülürken, popülasyon düzeyinde ciddi toksisite olaylarının anlamlı bir kısmını oluşturacak kadar yüksektir. Tüm genom analizi ile yapılan eksiksiz DPYD dizilemesi, bunların tümünü yakalar.
DPYD sonucu, ilk kemoterapi dozu verilmeden önce alınmalıdır — toksisite ortaya çıktıktan sonra değil
DPD eksikliği olan hastalarda floropirimidin toksisitesi genellikle tedavinin ilk döngüsü sırasında ortaya çıkar. Şiddetli toksisite bir kez ortaya çıktıktan sonra, nötropenik sepsis, şiddetli mukozit ve toksik ölüm gibi klinik hasarlar, sonraki döngülerde dozun azaltılmasıyla geri döndürülemez. Tedavi öncesi DPYD genotipleme, herhangi bir ilaç maruziyeti meydana gelmeden önce prospektif doz ayarlamasına olanak tanır. Dört standart varyantın taşıyıcıları için CPIC, tolere edilebilirliğe göre sonraki doz titrasyonu ile birlikte %25-50 doz azaltımı önermektedir; tam DPD eksikliği olan hastalar için floropirimidinler tamamen kontrendikedir ve alternatif ajanlar seçilmelidir. Onkoloji tedavi planlaması başlamadan önce tıbbi kayıtta tam DPYD genotipinin bulunması, bu kritik kararların alınmasını mümkün kılar.
DNA'nızın tamamı (sadece bir kısmı değil)
Geleneksel genetik testler, genomunuzun büyük bir kısmını göz ardı ederek sınırlı gen gruplarını inceler. Biz ise genomunuzun tamamını — her geni ve genler arasındaki her bölgeyi — dizilendiriyoruz.
Kapsamlı analizler ve uzmanlık raporları
Okuması kolay ve hem sizin hem de doktorunuzun harekete geçebileceği çözümler sunuyor. Yorumlanması gereken bir dosya değil — 200'den fazla klinik rapor, kategorilere göre düzenlenmiş.
Sınavınız her yıl daha da değer kazanıyor
DNA'nız değişmez, ancak genom bilimi hızla gelişiyor. Her ay, yeni varyant-hastalık ilişkileri keşfediliyor. Bu bulguları doğruluyor ve raporlarınızı otomatik olarak güncelliyoruz. Testiniz her yıl daha da değer kazanıyor.
Doktorların en zor vakalarında elde ettikleri sonuçlar.
Kırk yıllık belirsizlik. Tek bir test.
Bir hasta, Birleşik Krallık sağlık sisteminde onlarca yıl boyunca teşhis konulamadan yaşamıştı. Glasgow Queen Elizabeth Üniversite Hastanesi’ndeki NHS klinik ekipleri tarafından kabul edilen Dante verileri, Noonan Sendromu’nu ve daha önce tespit edilememiş bir RUNX1 lösemiye bağlı varyantını ortaya çıkardı. 40 yıl sonra, nihayet bir cevap buldular.
Kitabı baştan sona okumak, konuyla ilgili tam bir fikir verir.
Bir hasta, periyodik felç şikayetiyle Dante'ye başvurdu. Genomun tamamının incelenmesi sonucunda, eşzamanlı bir kalıtsal kalp bulgusu — Brugada sendromu — tespit edildi; hastanın doktoru da bunu bir EKG ile doğruladı. Bu sonuç, bir aile ferdinin açıklanamayan kalp öyküsünü de aydınlattı. Tek bir test. İçinde tüm cevaplar.
2019 yılında dizilendi. Veriler 2021 yılında işlendi.
Jennifer, meme kanseri teşhisi konmadan iki yıl önce Dante ile genom dizilimini yaptırdı. Tedaviye başlandığında, Dante’nin farmakogenomik verileri, kendisine reçete edilen kemoterapinin ciddi yan etkilere yol açacağını gösterdi. Doktoru alternatif bir tedavi yöntemi seçti ve Jennifer, ilk günden itibaren etkili bir tedaviye başladı.
Her genetik soru, kapsamlı bir yanıtı hak eder.
İster bugün cevaplar arıyor olun, ister yarın için sağlığınızı korumaya çalışıyor olun, başlangıç noktası ancak genomunuzun tamamını kapsamlı bir şekilde incelemektir.
Bu, ailenizde görülen bir durum. Artık bunun genlerinizde olup olmadığını öğrenebilirsiniz.
Genomunuzda kalp hastalıkları, kanser ve nörolojik rahatsızlıklar gibi tıbbi durumlarla ilişkili kalıtsal varyantlar bulunmaktadır. Sonuçlara anlam kazandıracak klinik derinlikte bir yaklaşımla bunların hepsini inceliyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Geleneksel laboratuvar testleri her şeyin yolunda olduğunu söylese de, siz durumun öyle olmadığını biliyorsunuz.
Standart tanı testleri, önceden belirlenmiş bir dizi yanıtı kontrol eder. Biz ise DNA’nızın tamamını diziliyoruz — hiçbir testin kontrol etmek üzere tasarlanmadığı kısımlar da dahil. Cevap genomunuzda saklıysa, onu bulmanıza yardımcı olacağız.
Daha fazla bilgi edinin →Teşhisiniz doğru olabilir. Tedavi planınız eksik olabilir.
Genleriniz, hangi tedavilerin işe yarama olasılığının yüksek olduğunu — ve hangilerinin yaramayacağını belirler. Biz, doktorunuza tedavi planınızı şekillendirmek için gerekli araçları ve bilgileri sağlıyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Bir şey seni bu soruyu sormaya zorlamadan önce bilmek istiyorsun.
Bazı insanlar harekete geçmek için bir tanı veya aile öyküsü beklemez. Tam genom dizilemesi size genetik durumun tam resmini hemen sunar — böylece siz ve doktorunuz durum acil hale gelmeden önce bilgiye dayalı kararlar alabilirsiniz.
Daha fazla bilgi edinin →Zaten bir DNA testi yaptırdınız. İşte bu testin size söyleyemediği şeyler.
Çoğu tüketiciye yönelik DNA testi, genomunuzun %0,1'inden azını analiz eder. Biz ise genomunuzun tamamını analiz ediyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Klinik düzeyde sonuçlar. Bireyler tarafından tercih edilen, doktorlar tarafından en karmaşık vakalarda güvenilen bir ürün.
Dante Genom Testi, Birleşik Krallık’taki bir ulusal acil hastanesindeki uzmanların Noonan Sendromu’nu ve daha önce tespit edilememiş, lösemiye bağlı nadir bir genetik varyantı tanımlamasına yardımcı oldu. Bu sonuç, hastanın tedavisini değiştirdi.
Onaylayan ve yayınlayan
Tüm genom dizilemesi hakkında sık sorulan sorular.
Tüm genom dizilemesi ile hedefli genetik test arasındaki fark nedir?
Hedefli genetik testler — standart kalıtsal kanser panelleri dahil — belirli bir gen grubundaki bilinen varyantların önceden tanımlanmış bir listesini inceler. Bu testler, önceden belirlenmiş hedefleri tespit etmek üzere tasarlanmıştır. Tam genom dizilemesi ise tüm genomunuzu inceler: 6 milyar baz çifti, her geni ve genler arasındaki her bölgeyi. JAMA Oncology dergisinde yayınlanan bir Mayo Clinic çalışması, standart test kılavuzlarının kalıtsal kanser mutasyonları olan hastaların yarısından fazlasını gözden kaçırdığını ortaya koydu. Genom Testi'nin sabit bir listesi yoktur.
Sonuçlarım hazır olduğunda ne alacağım?
Dante Genome, kalıtsal kanser, kalp rahatsızlıkları, nadir hastalıklar, farmakogenomik, taşıyıcı durumu ve daha fazlası gibi klinik kategorilere göre düzenlenmiş 200'den fazla hekimlere hazır rapor sunar. Raporlar, güvenli Genome Manager hesabınıza gönderilir ve doğrudan klinik kullanım için uygun biçimde düzenlenir. Genom verileriniz kalıcı olarak saklanır ve bilimsel gelişmeler doğrultusunda otomatik olarak yeniden analiz edilir.
Klinik açıdan önemli bir varyant tespit edilirse ne olur?
Patojenik veya patojenik olasılığı yüksek bir varyant tespit edilirse, bu durum klinik bağlam, yayınlanmış kanıtlar ve önerilen sonraki adımlarla birlikte doktorlara sunuma hazır raporunuzda açıkça belirtilecektir. Klinik açıdan önemli tüm bulguları, aile üyeleri için izleme, risk azaltma veya kaskad testlerine ilişkin kararlar konusunda size rehberlik edebilecek doktorunuzla veya bir genetik danışmanla paylaşmanızı öneririz.
Bu, 23andMe veya AncestryDNA gibi tüketici DNA testlerinden ne farkı var?
Tüketiciye yönelik DNA testleri, genomunuzun %0,1’inden daha azını okuyan genotipleme çipleri kullanır — bu, önceden seçilmiş, yaygın varyantlardan oluşan çok küçük bir kümedir. Bu testler, klinik genetik bulgular için değil, soy ve popülasyon düzeyindeki özellikler için optimize edilmiştir. Dante Genom Testi, genomunuzun %100'ünü 30X kapsama ile diziler; bu, klinik tanı ortamlarında kullanılan standartla aynıdır. Bu iki testin kapsamı, metodolojisi veya klinik yararı açısından karşılaştırılması mümkün değildir.
Sonuçların alınması ne kadar sürer ve nasıl iletilir?
Örnek alma setiniz, siparişinizden sonraki 48 saat içinde kargoya verilir. Örneğiniz CLIA sertifikalı laboratuvarımıza ulaştığında, dizileme ve analiz işlemleri 6–8 hafta sürer. Sonuçlar güvenli bir şekilde Genome Manager hesabınıza gönderilir; burada raporlarınıza erişebilir, bunları doktorunuzla paylaşabilir ve genomunuzla karşılaştırılarak doğrulanmış yeni bulgular hakkında otomatik güncellemeler alabilirsiniz.
Dünya çapında hasta hakları savunucusu gruplarla işbirliği yapıyoruz.
Dante Labs, her büyüklükteki hasta hakları savunuculuğu gruplarıyla işbirliği yapmaktadır — 5-Florourasil toksisitesi — DPYD ve diğer nadir ya da yaygın hastalıklar için. Sanal hasta hakları savunuculuğu grupları da dahil olmak üzere, her ülkedeki gruplara destek veriyoruz.
Üyelerinize özel raporlar, grup indirimleri ve paketler sunabiliriz. Lütfen formu kullanarak bize ulaşın; iki iş günü içinde sizinle iletişime geçeceğiz.
- Üyeleriniz için kişiye özel genom raporları
- Grup indirimleri ve kişiye özel paketler
- Herhangi bir ülke — sanal gruplar dahil
- Kapsam dahilindeki nadir ve yaygın hastalıklar
Mesaj alındı.
2 iş günü içinde sizinle iletişime geçeceğiz. Doğrudan takip etmek isterseniz: hello@dantelabs.com
Tek bir test.
Bir ömür boyu cevaplar.
Evinize gönderilen tek bir kit. Tüm genomunuz, tanı kararlarında kullanılan klinik standartlara göre dizilenir. 6–8 hafta içinde Genome Manager hesabınıza gönderilen 200'den fazla hekimlere uygun rapor — kalıcı ve bilimsel gelişmelerle birlikte güncellenir.
48 saat içinde gönderilir · 6–8 hafta içinde sonuçlanır
