Konjenital Adrenal Hiperplazi — neden olan genin neredeyse aynı olan bir psödogenin hemen yanında yer aldığı yaygın bir adrenal enzim eksikliği; bu durum, doğru moleküler tanıyı klinik genetikte teknik açıdan en zorlu tanılardan biri haline getirmektedir.
Tüm genom dizilemesi, CYP21A2/CYP21A1P psödogen bölgesini, patojenik varyantları iyi huylu psödogen dizilerinden ayırt etmek için gereken alel çözünürlüğüyle ortaya çıkarır — bu, CAH’da karşılaşılan temel tanısal zorluktur.
Konjenital Adrenal Hiperplazi
Konjenital adrenal hiperplazi (CAH), adrenal steroidogenezle ilgili bir grup otozomal resesif bozukluktur. En yaygın türü olan 21-hidroksilaz eksikliği, vakaların %90’undan fazlasını oluşturur ve 6p21.33 kromozomu üzerindeki CYP21A2 genindeki (steroid 21-hidroksilazı kodlayan) patojenik varyantlardan kaynaklanır. 21-hidroksilaz, kortizol ve aldosteron sentezi için gereklidir; eksikliği, ACTH kaynaklı adrenal hiperplaziye, androjen fazlalığına ve değişken kortizol ve mineralokortikoid eksikliğine yol açar. CAH, klasik formları ile dünya çapında yaklaşık 14.000'de 1 ila 18.000'de 1 yenidoğanı etkiler; genetik olarak izole popülasyonlarda ise oranlar çok daha yüksektir.
CAH, geniş bir klinik yelpazeye sahiptir: Şiddetli klasik tuz kaybı formu, yenidoğan adrenal krizi ve 46,XX bebeklerde (belirsiz genital yapılı) virilizasyona neden olur; klasik basit virilizasyon formu, mineralokortikoid fonksiyonunun korunmasıyla birlikte virilizasyona neden olur; ve klasik olmayan (geç başlangıçlı) form, ergenlik veya yetişkinlikte androjen fazlalığı belirtileriyle kendini gösterir — akne, hirsutizm, adet düzensizliği ve infertilite. Klasik olmayan CAH'nin taşıyıcı sıklığı, Aşkenaz Yahudi popülasyonlarında yaklaşık 40'da 1, genel Avrupa popülasyonunda ise 60-70'de 1'dir. Genotip, fenotip ile genel olarak korelasyon gösterir: null varyantlar (delesyonlar, nonsens, frameshift) klasik tuz kaybına neden olur; şiddetli missense varyantlar basit virilizasyona neden olur; ve daha hafif missense varyantlar (özellikle p.Val282Leu) klasik olmayan CAH'ye neden olur.
CAH’da moleküler tanıda karşılaşılan başlıca zorluk, CYP21A2 lokusunun genomik yapısıdır. Aktif CYP21A2 geni, nükleotid düzeyinde yaklaşık %98 sekans özdeşliğine sahip olan inaktif bir psödogen olan CYP21A1P’nin hemen yanında yer almaktadır. Bu yüksek homoloji, sık gen dönüşümü olaylarına (psödogen dizilerinin aktif CYP21A2 kopyasına aktarılması) ve iki son derece benzer dizi arasındaki rekombinasyonun aracılık ettiği tekrarlayan büyük delesyon ve duplikasyonlara neden olur. Bu bölgeyi spesifik olarak ele almayan standart sekanslama yaklaşımları, psödogen varyantlarını aktif gene atfedebilir (yanlış pozitifler) veya büyük yeniden düzenlemeleri tamamen gözden kaçırabilir, bu da tanısal hatalara yol açar.
CAH vakalarının %90’undan fazlası 21-hidroksilaz eksikliğinden kaynaklanmaktadır. Daha nadir görülen formlar — 11-beta-hidroksilaz eksikliği (CYP11B1), 17-alfa-hidroksilaz eksikliği (CYP17A1) ve 3-beta-HSD eksikliği (HSD3B2) — her biri kendine özgü biyokimyasal özellikler gösterir ve spesifik gen analizleri gerektirir.
CYP21A2/CYP21A1P psödogen yapısı, bu lokusu klinik genetikte teknik açıdan en zorlu lokuslardan biri haline getirmektedir. Standart CAH panelleri, genotip-fenotip uyumsuzluklarını açıklayan gen dönüşümü olaylarını ve karmaşık yeniden düzenlemeleri gözden kaçırmaktadır.
Standart sekanslama, CYP21A2'yi neredeyse aynı olan psödogeninden güvenilir bir şekilde ayırt edemez
Standart panel yöntemleri kullanılarak CYP21A2 lokusunun kısa okuma dizilemesi, iki tür hataya yol açabilir: aktif CYP21A2 genine eşlenen psödogen dizileri (yanlış pozitif varyantlar oluşturur) ve gerçek CYP21A2 varyantlarının psödogene atfedilmesi (yanlış negatifler). CYP21A2 ve CYP21A1P arasındaki %98'lik sekans özdeşliği, kısa sekans okumalarının doğru gen kopyasına tutarlı bir şekilde atanamayacağı anlamına gelir. Karmaşık lokuslar için tüm genom sekanslama süreçlerine giderek daha fazla dahil edilen uzun okuma sekanslama yaklaşımları, standart kısa okuma panellerinin sağlayamadığı alel çözünürlüğü ile CYP21A2/CYP21A1P haplotip yapısını çözebilir. Bu teknik ayrım klinik açıdan çok önemlidir: CAH'da bir tanı hatası, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durumda gereksiz tedaviye veya tanının kaçırılmasına yol açabilir.
CYP21A2 genotiplendirmesinin tam olarak yapılması, yenidoğanların tedavisi için aciliyet derecesini belirler ve etkilenen ailelerde taşıyıcı taramasına yön verir
Yüksek 17-hidroksiprogesteron düzeylerini saptayan yenidoğan tarama programlarında, doğrulayıcı CYP21A2 genotipleme, klasik tuz kaybı tipi CAH’yi (adrenal krizi önlemek için acil tuz takviyesi ve steroid tedavisi gerektiren) basit virilizasyonlu veya klasik olmayan formlardan ayırır. Spesifik genotip — null alel bileşik heterozigotluk ile iki hafif alel arasındaki fark — hem tedaviye başlanmasının aciliyetini hem de öngörülen klinik seyrini belirler. Bilinen CAH ailelerinde, tam CYP21A2 genotipleme ile koryon villus örneklemesi yoluyla yapılan prenatal tanı, virilizasyon meydana gelmeden önce 46,XX fetüslerde prenatal deksametazon tedavisinin değerlendirilmesini mümkün kılar — bu, ilk trimesterin erken döneminde kesin genotipleme gerektiren, zamana duyarlı bir müdahaledir.
DNA'nızın tamamı (sadece bir kısmı değil)
Geleneksel genetik testler, genomunuzun büyük bir kısmını göz ardı ederek sınırlı gen gruplarını inceler. Biz ise genomunuzun tamamını — her geni ve genler arasındaki her bölgeyi — dizilendiriyoruz.
Kapsamlı analizler ve uzmanlık raporları
Okuması kolay ve hem sizin hem de doktorunuzun harekete geçebileceği çözümler sunuyor. Yorumlanması gereken bir dosya değil — 200'den fazla klinik rapor, kategorilere göre düzenlenmiş.
Sınavınız her yıl daha da değer kazanıyor
DNA'nız değişmez, ancak genom bilimi hızla gelişiyor. Her ay, yeni varyant-hastalık ilişkileri keşfediliyor. Bu bulguları doğruluyor ve raporlarınızı otomatik olarak güncelliyoruz. Testiniz her yıl daha da değer kazanıyor.
Doktorların en zor vakalarında elde ettikleri sonuçlar.
Kırk yıllık belirsizlik. Tek bir test.
Bir hasta, Birleşik Krallık sağlık sisteminde onlarca yıl boyunca teşhis konulamadan yaşamıştı. Glasgow Queen Elizabeth Üniversite Hastanesi’ndeki NHS klinik ekipleri tarafından kabul edilen Dante verileri, Noonan Sendromu’nu ve daha önce tespit edilememiş bir RUNX1 lösemiye bağlı varyantını ortaya çıkardı. 40 yıl sonra, nihayet bir cevap buldular.
Kitabı baştan sona okumak, konuyla ilgili tam bir fikir verir.
Bir hasta, periyodik felç şikayetiyle Dante'ye başvurdu. Genomun tamamının incelenmesi sonucunda, eşzamanlı bir kalıtsal kalp bulgusu — Brugada sendromu — tespit edildi; hastanın doktoru da bunu bir EKG ile doğruladı. Bu sonuç, bir aile ferdinin açıklanamayan kalp öyküsünü de aydınlattı. Tek bir test. İçinde tüm cevaplar.
2019 yılında dizilendi. Veriler 2021 yılında işlendi.
Jennifer, meme kanseri teşhisi konmadan iki yıl önce Dante ile genom dizilimini yaptırdı. Tedaviye başlandığında, Dante’nin farmakogenomik verileri, kendisine reçete edilen kemoterapinin ciddi yan etkilere yol açacağını gösterdi. Doktoru alternatif bir tedavi yöntemi seçti ve Jennifer, ilk günden itibaren etkili bir tedaviye başladı.
Her genetik soru, kapsamlı bir yanıtı hak eder.
İster bugün cevaplar arıyor olun, ister yarın için sağlığınızı korumaya çalışıyor olun, başlangıç noktası ancak genomunuzun tamamını kapsamlı bir şekilde incelemektir.
Bu, ailenizde görülen bir durum. Artık bunun genlerinizde olup olmadığını öğrenebilirsiniz.
Genomunuzda kalp hastalıkları, kanser ve nörolojik rahatsızlıklar gibi tıbbi durumlarla ilişkili kalıtsal varyantlar bulunmaktadır. Sonuçlara anlam kazandıracak klinik derinlikte bir yaklaşımla bunların hepsini inceliyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Geleneksel laboratuvar testleri her şeyin yolunda olduğunu söylese de, siz durumun öyle olmadığını biliyorsunuz.
Standart tanı testleri, önceden belirlenmiş bir dizi yanıtı kontrol eder. Biz ise DNA’nızın tamamını diziliyoruz — hiçbir testin kontrol etmek üzere tasarlanmadığı kısımlar da dahil. Cevap genomunuzda saklıysa, onu bulmanıza yardımcı olacağız.
Daha fazla bilgi edinin →Teşhisiniz doğru olabilir. Tedavi planınız eksik olabilir.
Genleriniz, hangi tedavilerin işe yarama olasılığının yüksek olduğunu — ve hangilerinin yaramayacağını belirler. Biz, doktorunuza tedavi planınızı şekillendirmek için gerekli araçları ve bilgileri sağlıyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Bir şey seni bu soruyu sormaya zorlamadan önce bilmek istiyorsun.
Bazı insanlar harekete geçmek için bir tanı veya aile öyküsü beklemez. Tam genom dizilemesi size genetik durumun tam resmini hemen sunar — böylece siz ve doktorunuz durum acil hale gelmeden önce bilgiye dayalı kararlar alabilirsiniz.
Daha fazla bilgi edinin →Zaten bir DNA testi yaptırdınız. İşte bu testin size söyleyemediği şeyler.
Çoğu tüketiciye yönelik DNA testi, genomunuzun %0,1'inden azını analiz eder. Biz ise genomunuzun tamamını analiz ediyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Klinik düzeyde sonuçlar. Bireyler tarafından tercih edilen, doktorlar tarafından en karmaşık vakalarda güvenilen bir ürün.
Dante Genom Testi, Birleşik Krallık’taki bir ulusal acil hastanesindeki uzmanların Noonan Sendromu’nu ve daha önce tespit edilememiş, lösemiye bağlı nadir bir genetik varyantı tanımlamasına yardımcı oldu. Bu sonuç, hastanın tedavisini değiştirdi.
Onaylayan ve yayınlayan
Tüm genom dizilemesi hakkında sık sorulan sorular.
Tüm genom dizilemesi ile hedefli genetik test arasındaki fark nedir?
Hedefli genetik testler — standart kalıtsal kanser panelleri dahil — belirli bir gen grubundaki bilinen varyantların önceden tanımlanmış bir listesini inceler. Bu testler, önceden belirlenmiş hedefleri tespit etmek üzere tasarlanmıştır. Tam genom dizilemesi ise tüm genomunuzu inceler: 6 milyar baz çifti, her geni ve genler arasındaki her bölgeyi. JAMA Oncology dergisinde yayınlanan bir Mayo Clinic çalışması, standart test kılavuzlarının kalıtsal kanser mutasyonları olan hastaların yarısından fazlasını gözden kaçırdığını ortaya koydu. Genom Testi'nin sabit bir listesi yoktur.
Sonuçlarım hazır olduğunda ne alacağım?
Dante Genome, kalıtsal kanser, kalp rahatsızlıkları, nadir hastalıklar, farmakogenomik, taşıyıcı durumu ve daha fazlası gibi klinik kategorilere göre düzenlenmiş 200'den fazla hekimlere hazır rapor sunar. Raporlar, güvenli Genome Manager hesabınıza gönderilir ve doğrudan klinik kullanım için uygun biçimde düzenlenir. Genom verileriniz kalıcı olarak saklanır ve bilimsel gelişmeler doğrultusunda otomatik olarak yeniden analiz edilir.
Klinik açıdan önemli bir varyant tespit edilirse ne olur?
Patojenik veya patojenik olasılığı yüksek bir varyant tespit edilirse, bu durum klinik bağlam, yayınlanmış kanıtlar ve önerilen sonraki adımlarla birlikte doktorlara sunuma hazır raporunuzda açıkça belirtilecektir. Klinik açıdan önemli tüm bulguları, aile üyeleri için izleme, risk azaltma veya kaskad testlerine ilişkin kararlar konusunda size rehberlik edebilecek doktorunuzla veya bir genetik danışmanla paylaşmanızı öneririz.
Bu, 23andMe veya AncestryDNA gibi tüketici DNA testlerinden ne farkı var?
Tüketiciye yönelik DNA testleri, genomunuzun %0,1’inden daha azını okuyan genotipleme çipleri kullanır — bu, önceden seçilmiş, yaygın varyantlardan oluşan çok küçük bir kümedir. Bu testler, klinik genetik bulgular için değil, soy ve popülasyon düzeyindeki özellikler için optimize edilmiştir. Dante Genom Testi, genomunuzun %100'ünü 30X kapsama ile diziler; bu, klinik tanı ortamlarında kullanılan standartla aynıdır. Bu iki testin kapsamı, metodolojisi veya klinik yararı açısından karşılaştırılması mümkün değildir.
Sonuçların alınması ne kadar sürer ve nasıl iletilir?
Örnek alma setiniz, siparişinizden sonraki 48 saat içinde kargoya verilir. Örneğiniz CLIA sertifikalı laboratuvarımıza ulaştığında, dizileme ve analiz işlemleri 6–8 hafta sürer. Sonuçlar güvenli bir şekilde Genome Manager hesabınıza gönderilir; burada raporlarınıza erişebilir, bunları doktorunuzla paylaşabilir ve genomunuzla karşılaştırılarak doğrulanmış yeni bulgular hakkında otomatik güncellemeler alabilirsiniz.
Dünya çapında hasta hakları savunucusu gruplarla işbirliği yapıyoruz.
Dante Labs, her büyüklükteki hasta hakları savunuculuğu gruplarıyla işbirliği yapmaktadır — konjenital adrenal hiperplazi ve diğer nadir ya da yaygın hastalıklar için. Sanal hasta hakları savunuculuğu grupları da dahil olmak üzere, her ülkedeki gruplara destek veriyoruz.
Üyelerinize özel raporlar, grup indirimleri ve paketler sunabiliriz. Lütfen formu kullanarak bize ulaşın; iki iş günü içinde sizinle iletişime geçeceğiz.
- Üyeleriniz için kişiye özel genom raporları
- Grup indirimleri ve kişiye özel paketler
- Herhangi bir ülke — sanal gruplar dahil
- Kapsam dahilindeki nadir ve yaygın hastalıklar
Mesaj alındı.
2 iş günü içinde sizinle iletişime geçeceğiz. Doğrudan takip etmek isterseniz: hello@dantelabs.com
Tek bir test.
Bir ömür boyu cevaplar.
Evinize gönderilen tek bir kit. Tüm genomunuz, tanı kararlarında kullanılan klinik standartlara göre dizilenir. 6–8 hafta içinde Genome Manager hesabınıza gönderilen 200'den fazla hekimlere uygun rapor — kalıcı ve bilimsel gelişmelerle birlikte güncellenir.
48 saat içinde gönderilir · 6–8 hafta içinde sonuçlanır
