Kodein ve Opioid Tepkisi — Kodeini sıfırdan tehlikeli derecede yüksek seviyelere kadar değişen oranlarda morfine dönüştüren CYP2D6 varyantları; ultra hızlı metabolizma gösteren çocuklarda meydana gelen ölümlerin ardından FDA tarafından siyah kutu uyarısı yayınlanmıştır.
Tüm genom dizilemesi, CYP2D6 substratı olan tüm opioidler (kodein, tramadol, hidrokodon ve oksikodon) için — ultra hızlı metabolizma durumuna yol açan gen çoğalma olayları da dahil olmak üzere — eksiksiz CYP2D6 diplotipini ortaya koymaktadır.
Kodein ve Opioidlere Yanıt — CYP2D6
Kodein, aktif analjezik metaboliti olan morfinin üretilmesi için sitokrom P450 enzimi CYP2D6 tarafından metabolik aktivasyona ihtiyaç duyan bir ön ilaçtır. Kodeinin morfine dönüşen kısmı — dolayısıyla analjezik etki ve toksisite riski — doğrudan CYP2D6 metabolizma durumuna bağlıdır. CYP2D6, enzim aktivitesinin tamamen yokluğundan (zayıf metabolizörler) dramatik şekilde artmış aktiviteye (fonksiyonel gen kopyalarının çoğaltıldığı veya çoğaltıldığı ultra hızlı metabolizörler) kadar bir dizi metabolizör fenotipi üreten 100'den fazla adlandırılmış yıldız aleli ile en polimorfik insan genlerinden biridir.
CYP2D6 ultra hızlı metabolizörleri (UM'ler) — 3 veya daha fazla işlevsel CYP2D6 gen kopyası taşıyanlar — kodeini normalin üzerinde bir hızda morfine dönüştürür ve önemli ölçüde daha yüksek dozlara eşdeğer morfin plazma düzeylerine yol açar. Bu durum, özellikle çocuklarda solunum depresyonu gibi hayati tehlike arz eden bir risk oluşturur. FDA, 2013 yılında kodein hakkında bir kara kutu uyarısı yayınladı ve ardından, CYP2D6 ultra hızlı metabolizmasına atfedilen çok sayıda pediatrik ölümün ardından, 12 yaşın altındaki tüm çocuklarda ve emziren kadınlarda kodein kullanımını kontrendike etti. CYP2D6 zayıf metabolizörleri (PM'ler), iki işlev kaybı aleli taşır ve kodeinden esasen hiçbir analjezik fayda sağlamaz — bu hastalar standart dozlarda ağrı giderimi yaşamaz ve ilacın etkisiz olduğunu bildirdiklerinde yanlış bir şekilde "uyuşturucu bağımlısı" olarak etiketlenebilir.
CYP2D6 ayrıca tramadolün (O-desmetiltramadol'e dönüştürülür), hidrokodonun (hidromorfona dönüştürülür) ve oksikodonun (kısmen CYP2D6 aracılığıyla metabolize edilir) metabolizmasında rol oynar. Kodein ve CYP2D6 için CPIC Seviye A kılavuzu, hem ultra hızlı hem de zayıf metabolizörler için alternatif analjezikler önerir — böylece kodein reçeteleme sürecinden metabolizör spektrumunun uç noktaları ortadan kaldırılır. UM sıklığı, etnik kökene göre önemli ölçüde değişir: Kuzey Avrupalıların yaklaşık %1-2'si, Afrikalı Amerikalıların %3-4'ü ve bazı Kuzey Afrika ve Orta Doğu popülasyonlarının %10-20'si veya daha fazlası ultra hızlı genotiplere sahiptir.
CYP2D6 ultra hızlı metabolizma sıklığı, Kuzey Afrika ve Orta Doğu popülasyonlarında %10-20'ye ulaşmaktadır — bu bulgu, söz konusu topluluklarda kodein reçeteleme konusunda doğrudan güvenlikle ilgili sonuçlar doğurmaktadır.
CYP2D6 ultra-hızlı metabolizör statüsü, standart SNP tabanlı test panelleri ve çoğu farmakogenomik testin güvenilir bir şekilde tespit edemediği gen çoğalması olaylarından kaynaklanmaktadır. Tam CYP2D6 kopya sayısı analizi için genom düzeyinde sekanslama gereklidir.
Gen çoğalması — ölümcül olan varyant — tespit edilebilmesi için genom düzeyinde kopya sayısı analizi gerektirir
CYP2D6 ultra-hızlı metabolizör statüsü, en sık olarak bir bireyin işlevsel bir CYP2D6 alelinin 3, 4 veya daha fazla kopyasını miras aldığı gen duplikasyonu veya çoğalması olaylarından kaynaklanır. SNP genotiplemesine dayanan standart farmakogenomik paneller, başlıca işlev kaybı alellerini (*3, *4, *5, *6) tanımlayabilir, ancak gen duplikasyonlarını tespit etme yetenekleri sınırlı ve değişkendir. Çok sayıda doğrulama çalışması, SNP panelleri tarafından "normal metabolizör" olarak sınıflandırılan, ancak daha sonra CYP2D6 gen duplikasyonları taşıdığı tespit edilen hastaları belgelemiştir — bu hastalar, normal metabolizma olduğu yanlış varsayımı altında kodein reçete edilmiş olabilecek ultra hızlı metabolizörlerdir. Tüm genom dizilemesi, CYP2D6 lokusu genelinde hem varyant tanımlama hem de kopya sayısı analizi sağlar.
Tek bir genom testi sonucu, kodein, tramadol, hidrokodon ve tüm CYP2D6 substratı ilaçları ömür boyu kapsar
CYP2D6, sadece kodein ve tramadolü değil, aynı zamanda çok sayıda ilaç sınıfına ait geniş bir yelpazedeki ilaçları da metabolize eder — antidepresanlar (fluoksetin, paroksetin, venlafaksin), antipsikotikler (haloperidol, risperidon), beta blokerler (metoprolol), antiemetikler (ondansetron) ve tamoksifen. Tüm genom dizilemesinden elde edilen eksiksiz bir CYP2D6 diplotipi, tüm bu ilaçlar için aynı anda ve kalıcı olarak eyleme geçirilebilir reçete bilgileri sağlar. Sonuç bir kez oluşturulur ve CYP2D6 substratı içeren ilaçların reçete edildiği her durumda geçerlidir; bu, ömür boyu kullanılabilecek bir farmakogenomik varlıktır.
DNA'nızın tamamı (sadece bir kısmı değil)
Geleneksel genetik testler, genomunuzun büyük bir kısmını göz ardı ederek sınırlı gen gruplarını inceler. Biz ise genomunuzun tamamını — her geni ve genler arasındaki her bölgeyi — dizilendiriyoruz.
Kapsamlı analizler ve uzmanlık raporları
Okuması kolay ve hem sizin hem de doktorunuzun harekete geçebileceği çözümler sunuyor. Yorumlanması gereken bir dosya değil — 200'den fazla klinik rapor, kategorilere göre düzenlenmiş.
Sınavınız her yıl daha da değer kazanıyor
DNA'nız değişmez, ancak genom bilimi hızla gelişiyor. Her ay, yeni varyant-hastalık ilişkileri keşfediliyor. Bu bulguları doğruluyor ve raporlarınızı otomatik olarak güncelliyoruz. Testiniz her yıl daha da değer kazanıyor.
Doktorların en zor vakalarında elde ettikleri sonuçlar.
Kırk yıllık belirsizlik. Tek bir test.
Bir hasta, Birleşik Krallık sağlık sisteminde onlarca yıl boyunca teşhis konulamadan yaşamıştı. Glasgow Queen Elizabeth Üniversite Hastanesi’ndeki NHS klinik ekipleri tarafından kabul edilen Dante verileri, Noonan Sendromu’nu ve daha önce tespit edilememiş bir RUNX1 lösemiye bağlı varyantını ortaya çıkardı. 40 yıl sonra, nihayet bir cevap buldular.
Kitabı baştan sona okumak, konuyla ilgili tam bir fikir verir.
Bir hasta, periyodik felç şikayetiyle Dante'ye başvurdu. Genomun tamamının incelenmesi sonucunda, eşzamanlı bir kalıtsal kalp bulgusu — Brugada sendromu — tespit edildi; hastanın doktoru da bunu bir EKG ile doğruladı. Bu sonuç, bir aile ferdinin açıklanamayan kalp öyküsünü de aydınlattı. Tek bir test. İçinde tüm cevaplar.
2019 yılında dizilendi. Veriler 2021 yılında işlendi.
Jennifer, meme kanseri teşhisi konmadan iki yıl önce Dante ile genom dizilimini yaptırdı. Tedaviye başlandığında, Dante’nin farmakogenomik verileri, kendisine reçete edilen kemoterapinin ciddi yan etkilere yol açacağını gösterdi. Doktoru alternatif bir tedavi yöntemi seçti ve Jennifer, ilk günden itibaren etkili bir tedaviye başladı.
Her genetik soru, kapsamlı bir yanıtı hak eder.
İster bugün cevaplar arıyor olun, ister yarın için sağlığınızı korumaya çalışıyor olun, başlangıç noktası ancak genomunuzun tamamını kapsamlı bir şekilde incelemektir.
Bu, ailenizde görülen bir durum. Artık bunun genlerinizde olup olmadığını öğrenebilirsiniz.
Genomunuzda kalp hastalıkları, kanser ve nörolojik rahatsızlıklar gibi tıbbi durumlarla ilişkili kalıtsal varyantlar bulunmaktadır. Sonuçlara anlam kazandıracak klinik derinlikte bir yaklaşımla bunların hepsini inceliyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Geleneksel laboratuvar testleri her şeyin yolunda olduğunu söylese de, siz durumun öyle olmadığını biliyorsunuz.
Standart tanı testleri, önceden belirlenmiş bir dizi yanıtı kontrol eder. Biz ise DNA’nızın tamamını diziliyoruz — hiçbir testin kontrol etmek üzere tasarlanmadığı kısımlar da dahil. Cevap genomunuzda saklıysa, onu bulmanıza yardımcı olacağız.
Daha fazla bilgi edinin →Teşhisiniz doğru olabilir. Tedavi planınız eksik olabilir.
Genleriniz, hangi tedavilerin işe yarama olasılığının yüksek olduğunu — ve hangilerinin yaramayacağını belirler. Biz, doktorunuza tedavi planınızı şekillendirmek için gerekli araçları ve bilgileri sağlıyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Bir şey seni bu soruyu sormaya zorlamadan önce bilmek istiyorsun.
Bazı insanlar harekete geçmek için bir tanı veya aile öyküsü beklemez. Tam genom dizilemesi size genetik durumun tam resmini hemen sunar — böylece siz ve doktorunuz durum acil hale gelmeden önce bilgiye dayalı kararlar alabilirsiniz.
Daha fazla bilgi edinin →Zaten bir DNA testi yaptırdınız. İşte bu testin size söyleyemediği şeyler.
Çoğu tüketiciye yönelik DNA testi, genomunuzun %0,1'inden azını analiz eder. Biz ise genomunuzun tamamını analiz ediyoruz.
Daha fazla bilgi edinin →Klinik düzeyde sonuçlar. Bireyler tarafından tercih edilen, doktorlar tarafından en karmaşık vakalarda güvenilen bir ürün.
Dante Genom Testi, Birleşik Krallık’taki bir ulusal acil hastanesindeki uzmanların Noonan Sendromu’nu ve daha önce tespit edilememiş, lösemiye bağlı nadir bir genetik varyantı tanımlamasına yardımcı oldu. Bu sonuç, hastanın tedavisini değiştirdi.
Onaylayan ve yayınlayan
Tüm genom dizilemesi hakkında sık sorulan sorular.
Tüm genom dizilemesi ile hedefli genetik test arasındaki fark nedir?
Hedefli genetik testler — standart kalıtsal kanser panelleri dahil — belirli bir gen grubundaki bilinen varyantların önceden tanımlanmış bir listesini inceler. Bu testler, önceden belirlenmiş hedefleri tespit etmek üzere tasarlanmıştır. Tam genom dizilemesi ise tüm genomunuzu inceler: 6 milyar baz çifti, her geni ve genler arasındaki her bölgeyi. JAMA Oncology dergisinde yayınlanan bir Mayo Clinic çalışması, standart test kılavuzlarının kalıtsal kanser mutasyonları olan hastaların yarısından fazlasını gözden kaçırdığını ortaya koydu. Genom Testi'nin sabit bir listesi yoktur.
Sonuçlarım hazır olduğunda ne alacağım?
Dante Genome, kalıtsal kanser, kalp rahatsızlıkları, nadir hastalıklar, farmakogenomik, taşıyıcı durumu ve daha fazlası gibi klinik kategorilere göre düzenlenmiş 200'den fazla hekimlere hazır rapor sunar. Raporlar, güvenli Genome Manager hesabınıza gönderilir ve doğrudan klinik kullanım için uygun biçimde düzenlenir. Genom verileriniz kalıcı olarak saklanır ve bilimsel gelişmeler doğrultusunda otomatik olarak yeniden analiz edilir.
Klinik açıdan önemli bir varyant tespit edilirse ne olur?
Patojenik veya patojenik olasılığı yüksek bir varyant tespit edilirse, bu durum klinik bağlam, yayınlanmış kanıtlar ve önerilen sonraki adımlarla birlikte doktorlara sunuma hazır raporunuzda açıkça belirtilecektir. Klinik açıdan önemli tüm bulguları, aile üyeleri için izleme, risk azaltma veya kaskad testlerine ilişkin kararlar konusunda size rehberlik edebilecek doktorunuzla veya bir genetik danışmanla paylaşmanızı öneririz.
Bu, 23andMe veya AncestryDNA gibi tüketici DNA testlerinden ne farkı var?
Tüketiciye yönelik DNA testleri, genomunuzun %0,1’inden daha azını okuyan genotipleme çipleri kullanır — bu, önceden seçilmiş, yaygın varyantlardan oluşan çok küçük bir kümedir. Bu testler, klinik genetik bulgular için değil, soy ve popülasyon düzeyindeki özellikler için optimize edilmiştir. Dante Genom Testi, genomunuzun %100'ünü 30X kapsama ile diziler; bu, klinik tanı ortamlarında kullanılan standartla aynıdır. Bu iki testin kapsamı, metodolojisi veya klinik yararı açısından karşılaştırılması mümkün değildir.
Sonuçların alınması ne kadar sürer ve nasıl iletilir?
Örnek alma setiniz, siparişinizden sonraki 48 saat içinde kargoya verilir. Örneğiniz CLIA sertifikalı laboratuvarımıza ulaştığında, dizileme ve analiz işlemleri 6–8 hafta sürer. Sonuçlar güvenli bir şekilde Genome Manager hesabınıza gönderilir; burada raporlarınıza erişebilir, bunları doktorunuzla paylaşabilir ve genomunuzla karşılaştırılarak doğrulanmış yeni bulgular hakkında otomatik güncellemeler alabilirsiniz.
Dünya çapında hasta hakları savunucusu gruplarla işbirliği yapıyoruz.
Dante Labs, her büyüklükteki hasta hakları savunucusu gruplarla işbirliği yapmaktadır — Kodein ve Opioid Tedavisi — CYP2D6 ve diğer nadir ya da yaygın hastalıklar konusunda. Sanal hasta hakları savunucusu gruplar da dahil olmak üzere, her ülkedeki gruplara destek veriyoruz.
Üyelerinize özel raporlar, grup indirimleri ve paketler sunabiliriz. Lütfen formu kullanarak bize ulaşın; iki iş günü içinde sizinle iletişime geçeceğiz.
- Üyeleriniz için kişiye özel genom raporları
- Grup indirimleri ve kişiye özel paketler
- Herhangi bir ülke — sanal gruplar dahil
- Kapsam dahilindeki nadir ve yaygın hastalıklar
Mesaj alındı.
2 iş günü içinde sizinle iletişime geçeceğiz. Doğrudan takip etmek isterseniz: hello@dantelabs.com
Tek bir test.
Bir ömür boyu cevaplar.
Evinize gönderilen tek bir kit. Tüm genomunuz, tanı kararlarında kullanılan klinik standartlara göre dizilenir. 6–8 hafta içinde Genome Manager hesabınıza gönderilen 200'den fazla hekimlere uygun rapor — kalıcı ve bilimsel gelişmelerle birlikte güncellenir.
48 saat içinde gönderilir · 6–8 hafta içinde sonuçlanır
