BRCA, Lynch ve Ötesi: Kalıtsal Kanser Taraması Aslında Neleri Ortaya Çıkarıyor?

Tüm kanser vakalarının yaklaşık %5–10’u kalıtsaldır; bu kanserler, belirli kanser türlerine yakalanma riskini ömür boyu önemli ölçüde artıran kalıtsal genetik mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonları taşıyan kişiler için, bunu bilmekle bilmemek arasındaki fark, erken tespit ile geç evre teşhis arasındaki fark anlamına gelebilir.

"Kalıtsal kanser" ne anlama gelir?

Kanserlerin çoğu sporadiktir; bunlar, çevresel faktörler, yaşlanma ve rastgele replikasyon hataları nedeniyle yaşam boyu biriken edinilmiş mutasyonlardan kaynaklanır. Kalıtsal kanserler ise farklıdır. Bunlar, germ hattı mutasyonlarından kaynaklanır; yani doğumdan itibaren vücudun her hücresinde bulunan ve anne ya da babadan ya da her ikisinden miras alınan varyantlardır.

Kalıtsal bir kanser mutasyonuna sahip olmak, mutlaka kansere yakalanacağınız anlamına gelmez. Bu, temel riskinizin genel nüfusa kıyasla önemli ölçüde yüksek olduğu anlamına gelir. Bu bilgiyle birlikte, harekete geçme imkânı da doğar: daha sık takip, daha erken tarama, riski azaltıcı müdahaleler ve bilinçli aile planlaması.

Başlıca kalıtsal kanser sendromları

Onlarca kalıtsal kanser sendromu tespit edilmiş olsa da, bunların birkaçı kalıtsal kanser vakalarının büyük çoğunluğunu oluşturmaktadır:

• BRCA1 / BRCA2 (Kalıtsal Meme ve Yumurtalık Kanseri Sendromu): Patojenik BRCA1 varyantları taşıyan kadınlarda yaşam boyu meme kanseri riski %55–72, yumurtalık kanseri riski ise %39–44'tür. BRCA2 varyantları ise %45–69 oranında meme kanseri riski ve %11–17 oranında yumurtalık kanseri riski taşır. BRCA2 mutasyonları olan erkeklerde de prostat ve meme kanseri riski yüksektir.
• Lynch Sendromu (Kalıtsal Polipozis Olmayan Kolorektal Kanser): Mismatch onarım genlerindeki (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) mutasyonlardan kaynaklanır. Lynch sendromu taşıyıcılarının yaşam boyu kolorektal kansere yakalanma riski %80’e kadar çıkabilir ve endometriyal, yumurtalık, mide ve idrar yolu kanserlerine yakalanma riskleri de önemli ölçüde artar.
• Li-Fraumeni Sendromu (TP53): En yüksek penetrasyon oranına sahip kanser yatkınlığı sendromlarından biridir. TP53 mutasyonu taşıyıcılarının yaşam boyu kansere yakalanma riski neredeyse %100’dür; erken yaşta ortaya çıkan ve çok sayıda birincil tümör görülmesi yaygındır.
• CHEK2: Meme kanseri riskinde 2–3 kat artışla ilişkili orta penetrasyonlu varyantlar; ayrıca kolorektal ve prostat kanseri riskinde de artışa neden olur.
• Cowden Sendromu (PTEN): Meme, tiroid, endometriyal ve kolorektal kanser riskinde artışla ve karakteristik iyi huylu bulgularla ilişkilidir.

Tüketici testlerinde gözden kaçan noktalar

23andMe gibi şirketlerin sunduğu tüketici DNA testleri, az sayıda belirli BRCA1/BRCA2 mutasyonunu kontrol eder — genellikle Aşkenaz Yahudilerinde görülen üç kurucu mutasyon. Bu, bilinen tüm patojenik BRCA varyantlarının yaklaşık %2’sini kapsar. Bir tüketici testinden alınan negatif sonuç, bir BRCA mutasyonu taşımadığınız anlamına gelmez — sadece test edilen üç mutasyondan hiçbirini taşımadığınız anlamına gelir.

Bu ayrım son derece önemlidir. Araştırmalar, tüketicilere yönelik BRCA testlerinin, özellikle Aşkenaz kökenli olmayan popülasyonlarda taşıyıcıların büyük çoğunluğunu tespit edemediğini ortaya koymuştur. "Negatif" sonuç alan hastalar, risklerinin yüksek olmadığını yanlış bir şekilde varsayabilir ve bu durum, uygun klinik taramaların yapılmasını geciktirebilir.

Tüm genom dizilemesi neleri kapsar?

Tüm genom dizilemesi, sadece birkaç bilinen mutasyon değil, her bir kanser yatkınlığı geninin tam dizisini okur. Sadece BRCA1 ve BRCA2 genleri için bile, WGS binlerce olası varyantı tespit edebilir; bunlar arasında şunlar yer alır:

• Nokta mutasyonları (tek nükleotid değişiklikleri)
• Küçük eklemeler ve silmeler (çerçeve kaymaları)
• Büyük yapısal değişiklikler
• Genin ekleme-kesme sürecini etkileyen derin intronik varyantlar

BRCA'nın ötesinde, Dante Labs'ın tam genom dizileme yöntemi, Lynch sendromu genleri, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN ve düzinelerce diğer gen dahil olmak üzere, klinik açıdan önemli tüm kalıtsal kanser genlerindeki varyantları tek bir testle değerlendirir.

Aile boyutu

Kalıtsal kanser mutasyonları, tanımı gereği aileseldir. Bir aile üyesinde patojenik bir varyant tespit edilirse, her birinci derece akrabanın aynı mutasyonu taşıma olasılığı %50'dir.

Bu, bir dizi tarama fırsatı yaratır. Tek bir tam genom dizilemesi, ebeveynler, kardeşler ve çocuklar için hedefli testlerin yapılmasını sağlayan bir varyantı tespit edebilir; bu sayede taşıyıcılar, semptomlar ortaya çıkmadan tespit edilebilir ve erken müdahale mümkün hale gelir.

Kanser öyküsü yoğun olan aileler için — birden fazla akrabanın hastalanmış olması, genç yaşlarda görülen kanserler, nadir kanser türleri — genetik testler isteğe bağlı değildir. Bu, Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) kılavuzlarında önerilen bir klinik tedavi standardıdır.

Pozitif sonuç çıkarsa ne yapmalı?

Kanserle ilgili olumlu bir genetik test sonucu, bir tanı değildir. Bu, kişiye özel bir tedavi planı oluşturulmasını sağlayan, eyleme geçirilebilir bir risk bilgisidir:

• Geliştirilmiş tarama: Daha erken ve daha sık tarama (örneğin, 25 yaşından itibaren BRCA taşıyıcıları için yıllık meme MRG'si)
• Risk azaltıcı cerrahi: Profilaktik mastektomi veya ooferektomi, yüksek risk grubundaki taşıyıcılarda meme ve yumurtalık kanseri riskini %90–95 oranında azaltır
• Kemoprevensiyon: Tamoksifen gibi ilaçlar, bazı yüksek risk grubundaki kişilerde meme kanseri riskini azaltabilir
• Bilgilendirilmiş aile planlaması: Gebe kalmadan önce yapılan genetik testler (PGT), yüksek penetrasyonlu gen varyantlarının bir sonraki kuşağa aktarılmasını önleyebilir
• Klinik araştırmalara katılım: Birçok hedefe yönelik kanser tedavisi (örneğin, BRCA pozitif kanserler için PARP inhibitörleri) genetik durumun doğrulanmasını gerektirir

Sonuç olarak

Kalıtsal kanser taraması, geleceği tahmin etmekle ilgili değildir. Bu, geleceği değiştirmek için gerekli bilgilere sahip olmakla ilgilidir. Mutasyonlar zaten genomunuzda mevcuttur — tek soru, bunların farkında olup olmadığınız.

Dante Labs'ta kalıtsal risk değerlendirmesi hakkında daha fazla bilgi edinin →