Токсичност тиопурина — варијанте TPMT и NUDT15 које узрокују по живот опасну инсуфицијенцију коштане сржи од азатиоприна, меркаптопурина и тиогуанина у дозама које већина пацијената добро подноси.
Секвенцирање целог генома омогућава истовремено комплетно генотипизовање TPMT и NUDT15 - два гена која заједно објашњавају велику већину тешке токсичности тиопурина, укључујући NUDT15 варијанте које објашњавају токсичност код пацијената из источне Азије који тестирају TPMT-нормалан резултат.
Токсичност тиопурина — TPMT и NUDT15
Тиопурини — азатиоприн (Имуран), 6-меркаптопурин (6-МП) и 6-тиогуанин (6-ТГ) — су имуносупресивни и цитотоксични агенси који се широко користе код хематолошких малигнитета (акутна лимфобластна леукемија), инфламаторних болести црева, аутоимуних болести, трансплантације органа и као терапија одржавања код реуматоидног артритиса. Примарни ризик од токсичности је тешка, потенцијално фатална мијелосупресија — отказивање коштане сржи што доводи до животно угрожавајуће неутропеније, тромбоцитопеније и анемије. Два фармакогена су одговорна за већину клинички значајне токсичности тиопурина: ТПМТ (тиопурин С-метилтрансфераза) и НУДТ15 (нудикс хидролаза 15).
ТПМТ инактивира тиопурине; недовољна активност ТПМТ омогућава акумулацију цитотоксичних тиогуанин нуклеотида на нивоима који изазивају тешку мијелосупресију. Приближно 10% популације су средњи метаболизатори ТПМТ-а (хетерозиготни за варијанту са губитком функције), а приближно 0,3% су лоши метаболизатори (хомозиготни). Означавање ФДА за азатиоприн и 6-МП укључује смернице за ТПМТ тестирање. НУДТ15 разграђује тиогуанин трифосфат; варијанте НУДТ15 са губитком функције слично доводе до акумулације токсичних метаболита. Критично је да су варијанте НУДТ15 честе у источноазијским, јужноазијским и хиспанским популацијама, али ретке код европског порекла - што објашњава запажање да многи пацијенти из источне Азије развијају тешку токсичност тиопурином упркос нормалном ТПМТ генотипизовању. НУДТ15*2 (п.Арг139Цис) је најчешћа патогена варијанта.
CPIC пружа смернице нивоа А (највећи докази) за TPMT и NUDT15 са тиопуринима, препоручујући смањење дозе за средње метаболизаторе у оба гена и алтернативну терапију или драматично смањење дозе за слабе метаболизаторе. Комбинација хетерозиготности једињења TPMT*3A, хомозиготног губитка функције NUDT15 или било које комбинације генотипова слабих метаболизатора TPMT и слабих метаболизатора NUDT15 ствара највећи ризик од токсичности, приближавајући се потпуној немогућности толерисања чак и веома ниских доза тиопурина. Тестирање оба гена истовремено – као што омогућава секвенцирање целог генома – је неопходно јер пацијенти са нормалним TPMT могу имати NUDT15 варијанте које објашњавају њихову токсичност.
Варијанте NUDT15 су одговорне за већину токсичности тиопурина код пацијената источноазијског, јужноазијског и хиспанског порекла који тестирају TPMT-нормалне резултате. Тест TPMT-а са једним геном пропушта примарни покретач токсичности у овим популацијама.
Тестирање само TPMT-ом не открива NUDT15 — примарни ген за токсичност тиопурина код пацијената из источне и јужне Азије. Смернице CPIC нивоа А захтевају оба гена. Секвенцирање целог генома покрива оба у једном тесту.
Тестирање само ТПМТ-а пропушта покретач токсичности код пацијената из источне Азије
TPMT*3A — најчешћи алел за губитак функције TPMT — има фреквенцију носача од приближно 5% код Европљана, али мање од 1% у популацијама источне Азије. NUDT15*2 — најчешћи алел за губитак функције NUDT15 — има фреквенцију од приближно 8-14% у популацијама источне Азије, али је веома редак код Европљана. Постоје вишеструки документовани случајеви пацијената из источне Азије који су доживели тешку мијелосупресију изазвану тиопурином након тестирања на TPMT-нормалну вредност, за које је накнадно утврђено да су лоши метаболизатори NUDT15. Све док тестирање NUDT15 није додато стандардним фармакогеномским панелима, ови пацијенти нису имали објашњење засновано на механизмима за своју токсичност. Секвенцирање целог генома рутински позива комплетне диплотипове звездастих алела и за TPMT и за NUDT15.
Комбиновани фенотип — TPMT интермедијер плус NUDT15 интермедијер — ствара неочекивано јаку токсичност
Смернице CPIC-а напомињу да пацијенти који су средњи метаболизатори и за TPMT и за NUDT15 – комбинација која се може јавити у било којој популацији – суочавају се са токсичношћу еквивалентном статусу лошег метаболизатора за било који ген појединачно. Овај синергистички ризик од токсичности се бележи само када се оба гена генотипизирају истовремено. Пацијент који тестира „средњи TPMT – размотрите смањење дозе“, али није тестиран и на NUDT15, може примити превисоку дозу тиопурина ако је такође средњи NUDT15. Секвенцирање целог генома пружа оба диплотипа истовремено, омогућавајући комбиновану процену фенотипа коју CPIC експлицитно препоручује.
Ваша пуна ДНК (не само њен део)
Традиционално генетско тестирање испитује уске скупове гена, изостављајући већину делова вашег генома. Ми секвенцирамо ваш цео геном - сваки ген и сваку регију између гена.
Свеобухватни увиди и специјализовани извештаји
Лако се чита и садржи одговоре на основу којих ви и ваш лекар можете деловати. Није датотека за тумачење — преко 200 клиничких извештаја, организованих по категоријама.
Ваш тест постаје вреднији сваке године
Ваша ДНК се не мења, али наука о геному се убрзава. Сваког месеца откривају се нове повезаности варијанти и болести. Ми валидирамо ове налазе и аутоматски ажурирамо ваше извештаје. Ваш тест постаје вреднији сваке године.
Резултати које лекари доносе у својим најтежим случајевима.
Четрдесет година неизвесности. Један тест.
Пацијент је провео деценије у здравственом систему Велике Британије без дијагнозе. Дантеови подаци, које су прихватили клинички тимови Националне здравствене службе (NHS) у Универзитетској болници краљице Елизабете у Глазгову, идентификовали су Нунанов синдром и варијанту RUNX1 повезану са леукемијом која је остала неоткривена. После 40 година, коначно су имали одговор.
Потпуно читање даје комплетну слику.
Пацијент је дошао код Дантеа да испита периодичну парализу. Читањем комплетног генома идентификован је истовремени наследни срчани налаз — Бругада синдром — који је њихов лекар потврдио ЕКГ-ом. Резултат је такође објаснио нерешену срчану историју члана породице. Један тест. Сви одговори у њему.
Секвенцирано 2019. Подаци су коришћени 2021. године.
Џенифер је секвенцирала свој геном помоћу Дантеовог метода две године пре него што јој је дијагнозиран рак дојке. Када је лечење почело, Дантеови фармакогеномски подаци су показали да ће јој прописана хемотерапија изазвати озбиљне нежељене ефекте. Њен лекар је изабрао алтернативу — и она је почела са ефикасним лечењем од првог дана.
Свако генетско питање заслужује потпун одговор.
Без обзира да ли тражите одговоре данас или штитите своје здравље за сутра, комплетно читање вашег целог генома је једино место за почетак.
То је у вашој породици. Сада можете знати да ли је у вашим генима.
Ваш геном садржи наслеђене варијанте повезане са медицинским стањима попут срчаних, канцерогених и неуролошких. Читамо их све — са клиничком дубином како бисмо резултату дали значење.
Сазнајте више →Када традиционални лабораторијски тестови кажу да сте добро. А ви знате да нисте.
Стандардни дијагностички тестови проверавају унапред одабрани скуп одговора. Секвенцирамо вашу комплетну ДНК — укључујући делове које ниједан тест није осмишљен да провери. Ако је одговор у вашем геному, помоћи ћемо вам да га пронађете.
Сазнајте више →Ваша дијагноза може бити тачна. Ваш план лечења може бити непотпун.
Ваши гени одређују који третмани ће највероватније деловати, а који неће. Ми пружамо вашем лекару алате и увиде који ће вам помоћи да информишете свој план лечења.
Сазнајте више →Желиш да знаш пре него што нешто наметне питање.
Неки људи не чекају дијагнозу или породичну историју да би деловали. Секвенцирање целог генома вам сада даје комплетну генетску слику — тако да ви и ваш лекар можете доносити информисане одлуке пре него што било шта постане хитно.
Сазнајте више →Већ си урадио ДНК тест. Ево шта ти није могао рећи.
Већина ДНК тестова потрошача чита мање од 0,1% вашег генома. Ми читамо цео геном.
Сазнајте више →Резултати клиничког нивоа. Бирају их појединци, лекари им верују за своје најсложеније случајеве.
Дантеов тест генома помогао је специјалистима у националној болници за акутне болести у Великој Британији у идентификацији Нунановог синдрома и ретке генетске варијанте повезане са леукемијом која је остала неоткривена. Тај резултат је променио медицинску негу пацијента.
Акредитовано од стране и објављено у
Честа питања о секвенцирању целог генома.
Која је разлика између секвенцирања целог генома и циљаног генетског теста?
Циљани генетски тестови — укључујући стандардне панеле за наследни рак — очитавају унапред дефинисану листу познатих варијанти у одређеном скупу гена. Они су дизајнирани да пронађу оно што већ знају да траже. Секвенцирање целог генома очитава цео ваш геном: свих 6 милијарди парова база, сваки ген, сваки регион између гена. Студија клинике Мајо објављена у часопису JAMA Oncology открила је да стандардне смернице за тестирање нису откриле више од половине пацијената са наслеђеним мутацијама рака. Тест генома нема фиксну листу.
Шта ћу добити када моји резултати буду спремни?
Ваш Данте Геном пружа преко 200 извештаја спремних за лекаре, организованих по клиничким категоријама - наследни рак, срчана обољења, ретке болести, фармакогеномика, статус носиоца и још много тога. Извештаји се достављају вашем безбедном Геном Менаџеру и форматирани су за директну клиничку употребу. Подаци вашег генома се трајно чувају и аутоматски поново анализирају како наука напредује.
Шта се дешава ако се пронађе клинички значајна варијанта?
Уколико се идентификује патогена или вероватно патогена варијанта, она ће бити јасно означена у вашем извештају спремном за лекара, заједно са клиничким контекстом, објављеним доказима и препорученим следећим корацима. Препоручујемо да сваки клинички значајан налаз поделите са својим лекаром или генетским саветником, који може да води одлуке о надзору, смањењу ризика или каскадном тестирању чланова породице.
По чему се ово разликује од ДНК теста потрошача као што су 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестови потрошача користе чипове за генотипизацију који очитавају мање од 0,1% вашег генома - мали унапред одабрани скуп уобичајених варијанти. Оптимизовани су за особине порекла и популације, а не за клиничке генетске налазе. Дантеов тест генома секвенцира 100% вашег генома са 30X покривеношћу, истим стандардом који се користи у клиничкој дијагностици. Ова два теста нису упоредива по обиму, методологији или клиничкој корисности.
Колико је времена потребно да се постигну резултати и како се они испоручују?
Ваш комплет за прикупљање узорка се испоручује у року од 48 сати од наручивања. Када ваш узорак стигне у нашу CLIA сертификовану лабораторију, секвенцирање и анализа трају 6–8 недеља. Резултати се безбедно достављају вашем менаџеру генома, где можете приступити својим извештајима, делити их са својим лекаром и примати аутоматска ажурирања како се нови налази потврђују у односу на ваш геном.
Сарађујемо са групама за заступање пацијената широм света.
Данте Лабс сарађује са групама за заступање пацијената било које величине — за токсичност тиопуринима — TPMT и NUDT15 и друга стања, ретка и честа. Подржавамо групе у било којој земљи, укључујући виртуелне групе за заступање пацијената.
Можемо вам пружити прилагођене извештаје, групне попусте и пакете прилагођене вашим члановима. Контактирајте нас путем формулара и ми ћемо вас контактирати у року од два радна дана.
- Прилагођени геномски извештаји за ваше чланове
- Групни попусти и прилагођени пакети
- Било која земља — укључујући виртуелне групе
- Покривена ретка и уобичајена стања
Порука је примљена.
Контактираћемо вас у року од 2 радна дана. За директан контакт: hello@dantelabs.com
Један тест.
Читав живот пун одговора.
Један комплет, послат вам на кућну адресу. Ваш цео геном секвенциран по клиничком стандарду који се користи за дијагностичке одлуке. Више од 200 извештаја спремних за лекаре достављених вашем менаџеру генома за 6–8 недеља — трајни и ажурирани како наука напредује.
Шаље се у року од 48 сати · Резултати за 6–8 недеља
