Спинална мишићна атрофија — једна од 50 особа носи SMN1 варијанту. Идентификација носиоца пре планирања породице и рана дијагноза код новорођенчади омогућавају приступ генским терапијама које могу променити исходе.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

SMN1 и SMN2 су скоро идентични гени (99,9% хомологије секвенце) који се налазе у тандему у хромозому 5q13 – региону високе хомологије секвенце и честих варијација броја копија. SMN кодира протеин преживљавања моторних неурона, кључан за биогенезу snRNP и сплајсинг mRNA у неуронима; губитак SMN протеина узрокује дегенерацију моторних неурона. SMN2 је присутан у вишеструким копијама код већине појединаца (1–4 копије, медијана 2) због дупликације. Иако SMN2 не може у потпуности да надокнади губитак SMN1 због недостатка сплајсинга ексона 7, број копија SMN2 критично одређује тежину болести: 1–2 копије обично производе тип I (тешки); 3 копије производе тип II (средњи); 3–4 копије корелирају са типом III (благи). Пресимптоматски пацијенти са SMA откривени скринингом новорођенчади са 2–3 копије SMN2 имају ризик од типа I или II; они са ≥4 копије имају мањи непосредни ризик, иако рано лечење може спречити експресију фенотипа у сваком случају.

Генотипизација SMN1/SMN2 је кључна за дијагнозу SMA и избор терапије. Доступне су три одобрене терапије: нусинерсен (Spinraza), антисенс олигонуклеотид који се примењује интратекално и модулира сплајсовање SMN2 како би се повећала инклузија ексона 7 и производња протеина SMN2 пуне дужине; онасемноген абепарвовек (Zolgensma), генска терапија која користи AAV9 за интравенозну испоруку функционалне SMN1 цДНК као једна инфузија - једнократни куративни приступ који се сада преферира код пресимптоматских пацијената; и рисдиплам (Evrysdi), орални модификатор сплајсовања који омогућава кућно лечење. Пресимптоматско лечење (код новорођенчади) даје драматично побољшане исходе - већина лечене пресимптоматске деце никада не развија видљиве симптоме SMA и не постиже нормалне или скоро нормалне моторичке прекретнице. Број копија SMN2 помаже у предвиђању природне тежине болести и води прогнозу, иако рано лечење може спречити експресију фенотипа чак и код пацијената којима је предодређен тип I.