Токсичност 5-флуороурацила — варијанте DPYD-а које претварају стандардне дозе хемотерапије у предозирања опасна по живот, сада су обавезне за скрининг пре лечења од стране Европске агенције за лекове.
Секвенцирање целог генома идентификује све DPYD варијанте - укључујући ретке алеле изван стандардног панела са четири варијанте - пружајући комплетан генотип потребан за спречавање токсичности флуоропиримидина пре прве инфузије хемотерапије.
Токсичност 5-флуороурацила — DPYD
5-Флуороурацил (5-ФУ) и његов орални пролек капецитабин су међу најчешће прописиваним хемотерапијским средствима широм света, чинећи окосницу режима лечења колоректалног, желудачног, панкреасног, дојке и карцинома главе и врата. Више од 2 милиона пацијената годишње прима хемотерапију на бази флуоропиримидина. Дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD), кодирана геном DPYD, одговорна је за корак који ограничава брзину катаболизма флуоропиримидина — она разграђује преко 80% примењеног 5-ФУ. Пацијенти са делимичним или потпуним недостатком DPD не могу да елиминишу 5-ФУ нормалном брзином, што доводи до продужене изложености цитотоксичним нивоима лекова.
Недостатак DPYD-а узрокује тешку и потенцијално фаталну токсичност флуоропиримидинима, укључујући неутропенију 3-4 степена, тешки мукозитис, синдром шака-стопало, дијареју, а у најтежим случајевима, сепсу, мултиорганску инсуфицијенцију и смрт. Приближно 3-8% опште популације носи најмање једну DPYD варијанту повезану са смањеном активношћу DPD-а. Комплетан DPD дефицит (хомозиготни или сложени хетерозиготни за варијанте са губитком функције) је редак (~0,1%), али носи стопу смртности већу од 10% уз лечење стандардном дозом флуоропиримидина. Четири DPYD варијанте чине већину клинички значајног DPD дефицита: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) и c.1236G>A/HapB3.
Европска агенција за лекове (ЕМА) је од 2020. године наложила генотипизацију DPYD-а пре лечења за све пацијенте који примају хемотерапију флуоропиримидинима, препоручујући минимално тестирање на горе наведене четири варијанте са смањењем дозе од 25-50% за хетерозиготне носиоце и избегавање флуоропиримидина за потпуни DPD дефицит. Смернице CPIC и DPWG (ниво А) пружају детаљне препоруке за превођење генотипа у фенотип и дозирање. Упркос клиничким доказима и регулаторним обавезама, спровођење DPYD тестирања пре лечења остаје недоследно — посебно у Сједињеним Државама, где се препоручује, али није универзално обавезно.
Документовано је преко 30 DPYD варијанти са смањеном функцијом. Стандардни DPYD панел са четири варијанте обухвата приближно 50-80% клинички значајног DPD дефицита; преостали случајеви носе ретке варијанте које се могу детектовати само комплетним секвенцирањем гена.
Стандардни DPYD панели тестирају четири варијанте које објашњавају само 50-80% клинички значајног DPD недостатка. Ретке DPYD варијанте које изазивају тешку токсичност постоје у свакој популацији и захтевају комплетно секвенцирање гена да би се откриле.
Стандардни панел са четири варијанте пропушта значајан део пацијената са недостатком ДПД-а
Вишеструке студије су документовале пацијенте који су доживели тешку токсичност флуоропиримидинима упркос негативним резултатима теста на стандардним четвороваријантним DPYD панелима. Холандска студија смртних случајева повезаних са флуоропиримидинима открила је да је приближно 30-50% пацијената са смртоносном токсичношћу било негативно на четири стандардне варијанте — носили су ретке DPYD варијанте које нису укључене у стандардни панел. Окарактерисано је преко 30 DPYD кодирајућих варијанти са смањеном или одсутном активношћу ензима; многе су специфичне за популацију и присутне су на фреквенцијама прениским за укључивање на панеле са фиксним садржајем, али довољно високим да објасне значајан део догађаја тешке токсичности на нивоу популације. Комплетно DPYD секвенцирање анализом целог генома обухвата све ово.
Резултат DPYD теста је потребан пре прве дозе хемотерапије — не након што се појави токсичност
Токсичност флуоропиримидина код пацијената са недостатком DPD-а обично се манифестује током првог циклуса лечења. Када се једном догоди тешка токсичност, клиничка оштећења — неутропенична сепса, тешки мукозитис, токсична смрт — не могу се поништити смањењем дозе у наредним циклусима. Генотипизација DPYD-а пре лечења омогућава проспективно прилагођавање дозе пре него што дође до било какве изложености леку. За носиоце четири стандардне варијанте, CPIC препоручује смањење дозе од 25-50% са накнадном титрацијом дозе на основу подношљивости; за пацијенте са потпуним недостатком DPD-а, флуоропиримидини су потпуно контраиндиковани и морају се одабрати алтернативни агенси. Имање комплетног DPYD генотипа у медицинском картону пре почетка планирања онколошког лечења омогућава доношење ових критичних одлука.
Ваша пуна ДНК (не само њен део)
Традиционално генетско тестирање испитује уске скупове гена, изостављајући већину делова вашег генома. Ми секвенцирамо ваш цео геном - сваки ген и сваку регију између гена.
Свеобухватни увиди и специјализовани извештаји
Лако се чита и садржи одговоре на основу којих ви и ваш лекар можете деловати. Није датотека за тумачење — преко 200 клиничких извештаја, организованих по категоријама.
Ваш тест постаје вреднији сваке године
Ваша ДНК се не мења, али наука о геному се убрзава. Сваког месеца откривају се нове повезаности варијанти и болести. Ми валидирамо ове налазе и аутоматски ажурирамо ваше извештаје. Ваш тест постаје вреднији сваке године.
Резултати које лекари доносе у својим најтежим случајевима.
Четрдесет година неизвесности. Један тест.
Пацијент је провео деценије у здравственом систему Велике Британије без дијагнозе. Дантеови подаци, које су прихватили клинички тимови Националне здравствене службе (NHS) у Универзитетској болници краљице Елизабете у Глазгову, идентификовали су Нунанов синдром и варијанту RUNX1 повезану са леукемијом која је остала неоткривена. После 40 година, коначно су имали одговор.
Потпуно читање даје комплетну слику.
Пацијент је дошао код Дантеа да испита периодичну парализу. Читањем комплетног генома идентификован је истовремени наследни срчани налаз — Бругада синдром — који је њихов лекар потврдио ЕКГ-ом. Резултат је такође објаснио нерешену срчану историју члана породице. Један тест. Сви одговори у њему.
Секвенцирано 2019. Подаци су коришћени 2021. године.
Џенифер је секвенцирала свој геном помоћу Дантеовог метода две године пре него што јој је дијагнозиран рак дојке. Када је лечење почело, Дантеови фармакогеномски подаци су показали да ће јој прописана хемотерапија изазвати озбиљне нежељене ефекте. Њен лекар је изабрао алтернативу — и она је почела са ефикасним лечењем од првог дана.
Свако генетско питање заслужује потпун одговор.
Без обзира да ли тражите одговоре данас или штитите своје здравље за сутра, комплетно читање вашег целог генома је једино место за почетак.
То је у вашој породици. Сада можете знати да ли је у вашим генима.
Ваш геном садржи наслеђене варијанте повезане са медицинским стањима попут срчаних, канцерогених и неуролошких. Читамо их све — са клиничком дубином како бисмо резултату дали значење.
Сазнајте више →Када традиционални лабораторијски тестови кажу да сте добро. А ви знате да нисте.
Стандардни дијагностички тестови проверавају унапред одабрани скуп одговора. Секвенцирамо вашу комплетну ДНК — укључујући делове које ниједан тест није осмишљен да провери. Ако је одговор у вашем геному, помоћи ћемо вам да га пронађете.
Сазнајте више →Ваша дијагноза може бити тачна. Ваш план лечења може бити непотпун.
Ваши гени одређују који третмани ће највероватније деловати, а који неће. Ми пружамо вашем лекару алате и увиде који ће вам помоћи да информишете свој план лечења.
Сазнајте више →Желиш да знаш пре него што нешто наметне питање.
Неки људи не чекају дијагнозу или породичну историју да би деловали. Секвенцирање целог генома вам сада даје комплетну генетску слику — тако да ви и ваш лекар можете доносити информисане одлуке пре него што било шта постане хитно.
Сазнајте више →Већ си урадио ДНК тест. Ево шта ти није могао рећи.
Већина ДНК тестова потрошача чита мање од 0,1% вашег генома. Ми читамо цео геном.
Сазнајте више →Резултати клиничког нивоа. Бирају их појединци, лекари им верују за своје најсложеније случајеве.
Дантеов тест генома помогао је специјалистима у националној болници за акутне болести у Великој Британији у идентификацији Нунановог синдрома и ретке генетске варијанте повезане са леукемијом која је остала неоткривена. Тај резултат је променио медицинску негу пацијента.
Акредитовано од стране и објављено у
Честа питања о секвенцирању целог генома.
Која је разлика између секвенцирања целог генома и циљаног генетског теста?
Циљани генетски тестови — укључујући стандардне панеле за наследни рак — очитавају унапред дефинисану листу познатих варијанти у одређеном скупу гена. Они су дизајнирани да пронађу оно што већ знају да траже. Секвенцирање целог генома очитава цео ваш геном: свих 6 милијарди парова база, сваки ген, сваки регион између гена. Студија клинике Мајо објављена у часопису JAMA Oncology открила је да стандардне смернице за тестирање нису откриле више од половине пацијената са наслеђеним мутацијама рака. Тест генома нема фиксну листу.
Шта ћу добити када моји резултати буду спремни?
Ваш Данте Геном пружа преко 200 извештаја спремних за лекаре, организованих по клиничким категоријама - наследни рак, срчана обољења, ретке болести, фармакогеномика, статус носиоца и још много тога. Извештаји се достављају вашем безбедном Геном Менаџеру и форматирани су за директну клиничку употребу. Подаци вашег генома се трајно чувају и аутоматски поново анализирају како наука напредује.
Шта се дешава ако се пронађе клинички значајна варијанта?
Уколико се идентификује патогена или вероватно патогена варијанта, она ће бити јасно означена у вашем извештају спремном за лекара, заједно са клиничким контекстом, објављеним доказима и препорученим следећим корацима. Препоручујемо да сваки клинички значајан налаз поделите са својим лекаром или генетским саветником, који може да води одлуке о надзору, смањењу ризика или каскадном тестирању чланова породице.
По чему се ово разликује од ДНК теста потрошача као што су 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестови потрошача користе чипове за генотипизацију који очитавају мање од 0,1% вашег генома - мали унапред одабрани скуп уобичајених варијанти. Оптимизовани су за особине порекла и популације, а не за клиничке генетске налазе. Дантеов тест генома секвенцира 100% вашег генома са 30X покривеношћу, истим стандардом који се користи у клиничкој дијагностици. Ова два теста нису упоредива по обиму, методологији или клиничкој корисности.
Колико је времена потребно да се постигну резултати и како се они испоручују?
Ваш комплет за прикупљање узорка се испоручује у року од 48 сати од наручивања. Када ваш узорак стигне у нашу CLIA сертификовану лабораторију, секвенцирање и анализа трају 6–8 недеља. Резултати се безбедно достављају вашем менаџеру генома, где можете приступити својим извештајима, делити их са својим лекаром и примати аутоматска ажурирања како се нови налази потврђују у односу на ваш геном.
Сарађујемо са групама за заступање пацијената широм света.
Данте Лабс сарађује са групама за заступање пацијената било које величине — за токсичност 5-флуороурацила — DPYD и друга стања, ретка и честа. Подржавамо групе у било којој земљи, укључујући виртуелне групе за заступање пацијената.
Можемо вам пружити прилагођене извештаје, групне попусте и пакете прилагођене вашим члановима. Контактирајте нас путем формулара и ми ћемо вас контактирати у року од два радна дана.
- Прилагођени геномски извештаји за ваше чланове
- Групни попусти и прилагођени пакети
- Било која земља — укључујући виртуелне групе
- Покривена ретка и уобичајена стања
Порука је примљена.
Контактираћемо вас у року од 2 радна дана. За директан контакт: hello@dantelabs.com
Један тест.
Читав живот пун одговора.
Један комплет, послат вам на кућну адресу. Ваш цео геном секвенциран по клиничком стандарду који се користи за дијагностичке одлуке. Више од 200 извештаја спремних за лекаре достављених вашем менаџеру генома за 6–8 недеља — трајни и ажурирани како наука напредује.
Шаље се у року од 48 сати · Резултати за 6–8 недеља
