Ангелманов синдром — тешко неуроразвојно стање узроковано четири различита генетска механизма, које захтева молекуларну идентификацију подтипа сада када испитивања генске терапије чине прецизно генотипизовање директно терапијским.
Секвенцирање целог генома карактерише сва четири молекуларна механизма Ангелмановог синдрома истовремено - варијанте UBE3A, делеције 15q11-q13, патерналну унипаренталну дисомију и дефекте центра за импринтинг - у ери нових прецизних терапија.
Ангелманов синдром
Ангелманов синдром (АС) је тежак неуроразвојни поремећај који карактеришу интелектуална ометеност, одсуство говора, напади, атаксија, микроцефалија, карактеристичне црте лица и изразито срећно, друштвено понашање са честим осмехивањем и смехом. Погађа приближно 1 од 12.000-20.000 особа. Стање је узроковано губитком функције мајчине копије гена UBE3A на хромозому 15q11-q13, који кодира убиквитин лигазу Е3. UBE3A је подложан геномском импринтингу у неуронима — експресује се само мајчински наслеђена копија, док је очинска копија утишана некодирајућим антисенс транскриптом (UBE3A-ATS). Губитак мајчине копије UBE3A стога елиминише експресију протеина UBE3A у неуронима.
Ангелманов синдром настаје кроз четири различита генетска механизма, сваки са различитим ризицима поновног јављања и импликацијама на лечење: (1) Велике мајчине делеције 15q11-q13 — најчешћи узрок, који чини приближно 70-75% случајева, може се детектовати хромозомским микрочипом или анализом варијанти броја копија; (2) Очева унипарентална дизомија (UPD) хромозома 15 — две очеве копије и ниједна мајчина копија, што чини приближно 7% случајева, може се детектовати анализом метилације; (3) Дефекти центра импринтинга — микроделеције или епигенетске грешке које утичу на контролни регион импринтинга, што чини приближно 3% случајева; (4) Варијанте секвенце UBE3A — патогене интрагене варијанте у UBE3A које чине приближно 10-15% случајева, могу се детектовати секвенцирањем гена. Приближно 10% клинички дијагностикованих случајева АС остаје молекуларно нерешено.
Лечење Ангелмановог синдрома је трансформисано новим терапијама антисенс олигонуклеотида (ASO) дизајнираним да утишају очев UBE3A-ATS транскрипт, деблокирајући експресију очевог UBE3A и обнављајући неуронски UBE3A протеин. Вишеструка клиничка испитивања (укључујући GTX-102 и друга) су у току или су објављени прелиминарни резултати. Ове терапије делују активирањем утишаног очевог UBE3A алела и стога захтевају да очева копија UBE3A буде нетакнута — релевантне су само за пацијенте код којих губитак мајчинске функције није праћен губитком очевог алела (тј. делеције, UPD и дефекти импринтинга, а не варијанте UBE3A секвенце где је очева копија и даље утишана, али нетакнута). Познавање молекуларног механизма је неопходно за подобност за испитивање.
Четири механизма Ангелмановог синдрома имају различите ризике од рецидива: делеције и варијанте UBE3A могу бити фамилијарне; UPD има ниску рецидив; микроделеције центра импринтинга могу се рекурентно јавити и до 50%. Прецизна молекуларна класификација одређује генетско саветовање.
Дијагностиковање Ангелмановог синдрома захтева вишеструке тестове — анализу метилације, хромозомски микрочип и секвенцирање UBE3A генома. Секвенцирање целог генома бави се сва четири молекуларна механизма у једном тесту, укључујући варијанте броја копија, дефекте импринтинга и варијанте секвенце UBE3A.
Секвенцијалне вишетестовне дијагностичке одисеје одлажу лечење у временски осетљивом стању
Тренутна стандардна дијагностичка пракса за сумњу на Ангелманов синдром укључује секвенцијалну каскаду тестирања: прво PCR или MLPA специфична за метилацију (детектује делеције, UPD и дефекте импринтинга), затим хромозомски микрочип ако је метилација абнормална, а затим секвенцирање UBE3A ако је студија метилације нормална. Сваки корак захтева додатно време, додатне узорке и додатне трошкове. Просечно време до дијагнозе Ангелмановог синдрома је приближно 3 године од појаве симптома — кашњење током којег породице живе без одговора и критично, пре него што би се потенцијално могле започети нове терапије. Секвенцирање целог генома истовремено процењује сва четири молекуларна механизма.
За подобност за АСО терапију потребно је знати који је механизам изазвао болест
GTX-102 и слични антисенс олигонуклеотиди који циљају UBE3A-ATS делују тако што деблокирају експресију патерналног UBE3A алела. Да би се овако обновила неуронска UBE3A функција, патернални UBE3A алел мора бити присутан и нетакнут. Пацијенти са великим делецијама 15q11-q13 — којима у потпуности недостаје патернални UBE3A алел — нису кандидати за ову терапију засновану на механизму. Пацијенти са варијантама UBE3A секвенце имају нетакнути патернални UBE3A алел који би потенцијално могао бити деблокиран. Утврђивање прецизног молекуларног механизма — делеција наспрам UPD наспрам дефекта импринтинга наспрам UBE3A варијанте — је стога предуслов за укључивање у клиничка испитивања и будући избор одобрене терапије.
Ваша пуна ДНК (не само њен део)
Традиционално генетско тестирање испитује уске скупове гена, изостављајући већину делова вашег генома. Ми секвенцирамо ваш цео геном - сваки ген и сваку регију између гена.
Свеобухватни увиди и специјализовани извештаји
Лако се чита и садржи одговоре на основу којих ви и ваш лекар можете деловати. Није датотека за тумачење — преко 200 клиничких извештаја, организованих по категоријама.
Ваш тест постаје вреднији сваке године
Ваша ДНК се не мења, али наука о геному се убрзава. Сваког месеца откривају се нове повезаности варијанти и болести. Ми валидирамо ове налазе и аутоматски ажурирамо ваше извештаје. Ваш тест постаје вреднији сваке године.
Резултати које лекари доносе у својим најтежим случајевима.
Четрдесет година неизвесности. Један тест.
Пацијент је провео деценије у здравственом систему Велике Британије без дијагнозе. Дантеови подаци, које су прихватили клинички тимови Националне здравствене службе (NHS) у Универзитетској болници краљице Елизабете у Глазгову, идентификовали су Нунанов синдром и варијанту RUNX1 повезану са леукемијом која је остала неоткривена. После 40 година, коначно су имали одговор.
Потпуно читање даје комплетну слику.
Пацијент је дошао код Дантеа да испита периодичну парализу. Читањем комплетног генома идентификован је истовремени наследни срчани налаз — Бругада синдром — који је њихов лекар потврдио ЕКГ-ом. Резултат је такође објаснио нерешену срчану историју члана породице. Један тест. Сви одговори у њему.
Секвенцирано 2019. Подаци су коришћени 2021. године.
Џенифер је секвенцирала свој геном помоћу Дантеовог метода две године пре него што јој је дијагнозиран рак дојке. Када је лечење почело, Дантеови фармакогеномски подаци су показали да ће јој прописана хемотерапија изазвати озбиљне нежељене ефекте. Њен лекар је изабрао алтернативу — и она је почела са ефикасним лечењем од првог дана.
Свако генетско питање заслужује потпун одговор.
Без обзира да ли тражите одговоре данас или штитите своје здравље за сутра, комплетно читање вашег целог генома је једино место за почетак.
То је у вашој породици. Сада можете знати да ли је у вашим генима.
Ваш геном садржи наслеђене варијанте повезане са медицинским стањима попут срчаних, канцерогених и неуролошких. Читамо их све — са клиничком дубином како бисмо резултату дали значење.
Сазнајте више →Када традиционални лабораторијски тестови кажу да сте добро. А ви знате да нисте.
Стандардни дијагностички тестови проверавају унапред одабрани скуп одговора. Секвенцирамо вашу комплетну ДНК — укључујући делове које ниједан тест није осмишљен да провери. Ако је одговор у вашем геному, помоћи ћемо вам да га пронађете.
Сазнајте више →Ваша дијагноза може бити тачна. Ваш план лечења може бити непотпун.
Ваши гени одређују који третмани ће највероватније деловати, а који неће. Ми пружамо вашем лекару алате и увиде који ће вам помоћи да информишете свој план лечења.
Сазнајте више →Желиш да знаш пре него што нешто наметне питање.
Неки људи не чекају дијагнозу или породичну историју да би деловали. Секвенцирање целог генома вам сада даје комплетну генетску слику — тако да ви и ваш лекар можете доносити информисане одлуке пре него што било шта постане хитно.
Сазнајте више →Већ си урадио ДНК тест. Ево шта ти није могао рећи.
Већина ДНК тестова потрошача чита мање од 0,1% вашег генома. Ми читамо цео геном.
Сазнајте више →Резултати клиничког нивоа. Бирају их појединци, лекари им верују за своје најсложеније случајеве.
Дантеов тест генома помогао је специјалистима у националној болници за акутне болести у Великој Британији у идентификацији Нунановог синдрома и ретке генетске варијанте повезане са леукемијом која је остала неоткривена. Тај резултат је променио медицинску негу пацијента.
Акредитовано од стране и објављено у
Честа питања о секвенцирању целог генома.
Која је разлика између секвенцирања целог генома и циљаног генетског теста?
Циљани генетски тестови — укључујући стандардне панеле за наследни рак — очитавају унапред дефинисану листу познатих варијанти у одређеном скупу гена. Они су дизајнирани да пронађу оно што већ знају да траже. Секвенцирање целог генома очитава цео ваш геном: свих 6 милијарди парова база, сваки ген, сваки регион између гена. Студија клинике Мајо објављена у часопису JAMA Oncology открила је да стандардне смернице за тестирање нису откриле више од половине пацијената са наслеђеним мутацијама рака. Тест генома нема фиксну листу.
Шта ћу добити када моји резултати буду спремни?
Ваш Данте Геном пружа преко 200 извештаја спремних за лекаре, организованих по клиничким категоријама - наследни рак, срчана обољења, ретке болести, фармакогеномика, статус носиоца и још много тога. Извештаји се достављају вашем безбедном Геном Менаџеру и форматирани су за директну клиничку употребу. Подаци вашег генома се трајно чувају и аутоматски поново анализирају како наука напредује.
Шта се дешава ако се пронађе клинички значајна варијанта?
Уколико се идентификује патогена или вероватно патогена варијанта, она ће бити јасно означена у вашем извештају спремном за лекара, заједно са клиничким контекстом, објављеним доказима и препорученим следећим корацима. Препоручујемо да сваки клинички значајан налаз поделите са својим лекаром или генетским саветником, који може да води одлуке о надзору, смањењу ризика или каскадном тестирању чланова породице.
По чему се ово разликује од ДНК теста потрошача као што су 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестови потрошача користе чипове за генотипизацију који очитавају мање од 0,1% вашег генома - мали унапред одабрани скуп уобичајених варијанти. Оптимизовани су за особине порекла и популације, а не за клиничке генетске налазе. Дантеов тест генома секвенцира 100% вашег генома са 30X покривеношћу, истим стандардом који се користи у клиничкој дијагностици. Ова два теста нису упоредива по обиму, методологији или клиничкој корисности.
Колико је времена потребно да се постигну резултати и како се они испоручују?
Ваш комплет за прикупљање узорка се испоручује у року од 48 сати од наручивања. Када ваш узорак стигне у нашу CLIA сертификовану лабораторију, секвенцирање и анализа трају 6–8 недеља. Резултати се безбедно достављају вашем менаџеру генома, где можете приступити својим извештајима, делити их са својим лекаром и примати аутоматска ажурирања како се нови налази потврђују у односу на ваш геном.
Сарађујемо са групама за заступање пацијената широм света.
Данте Лабс сарађује са групама за заступање пацијената било које величине — за Ангелманов синдром и друга стања, ретка и честа. Подржавамо групе у било којој земљи, укључујући виртуелне групе за заступање пацијената.
Можемо вам пружити прилагођене извештаје, групне попусте и пакете прилагођене вашим члановима. Контактирајте нас путем формулара и ми ћемо вас контактирати у року од два радна дана.
- Прилагођени геномски извештаји за ваше чланове
- Групни попусти и прилагођени пакети
- Било која земља — укључујући виртуелне групе
- Покривена ретка и уобичајена стања
Порука је примљена.
Контактираћемо вас у року од 2 радна дана. За директан контакт: hello@dantelabs.com
Један тест.
Читав живот пун одговора.
Један комплет, послат вам на кућну адресу. Ваш цео геном секвенциран по клиничком стандарду који се користи за дијагностичке одлуке. Више од 200 извештаја спремних за лекаре достављених вашем менаџеру генома за 6–8 недеља — трајни и ажурирани како наука напредује.
Шаље се у року од 48 сати · Резултати за 6–8 недеља
