BRCA, Линч и даље: Шта скрининг наследног рака заправо открива

Приближно 5–10% свих карцинома је наследно — узроковано наслеђеним генетским мутацијама које значајно повећавају доживотни ризик од развоја одређених врста рака. За особе које носе ове мутације, разлика између знања и незнања може бити разлика између раног откривања и касне дијагнозе.

Шта значи „наследни рак“

Већина карцинома је спорадична — настаје од стечених мутација које се акумулирају током живота због фактора околине, старења и случајних грешака у репликацији. Наследни карциноми су другачији. Узроковани су мутацијама герминативне линије — варијантама присутним у свакој ћелији тела од рођења, наслеђеним од једног или оба родитеља.

Ношење наследне мутације рака не значи да ћете развити рак. То значи да је ваш основни ризик значајно повећан у поређењу са општом популацијом. Са тим знањем долази и способност деловања: повећан надзор, ранији скрининг, интервенције за смањење ризика и информисано планирање породице.

Главни наследни синдроми рака

Иако су идентификоване десетине наследних синдрома рака, неколико њих чини већину случајева наследног рака:

• BRCA1 / BRCA2 (Синдром наследног рака дојке и јајника): Жене са патогеним BRCA1 варијантама имају 55–72% доживотног ризика од рака дојке и 39–44% ризика од рака јајника. BRCA2 варијанте носе 45–69% ризика од рака дојке и 11–17% ризика од рака јајника. Мушкарци са BRCA2 мутацијама такође имају повећан ризик од рака простате и дојке.
• Линчов синдром (наследни неполипознати колоректални карцином): Узрокован мутацијама у генима за поправку неусклађености (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Носиоци Линчовог синдрома имају до 80% доживотног ризика од колоректалног карцинома и значајно повећан ризик од рака ендометријума, јајника, желуца и уринарног тракта.
• Ли-Фраумени синдром (TP53): Један од синдрома са највећом пенетрантном предиспозицијом за рак. Носиоци мутације TP53 имају скоро 100% доживотног ризика од развоја рака, са честим раним почетком и вишеструким примарним туморима.
• CHEK2: Варијанте умерене пенетрације повезане са 2–3 пута повећаним ризиком од рака дојке, као и повећаним ризиком од колоректалног и рака простате.
• Кауденов синдром (ПТЕН): Повезан са повећаним ризиком од рака дојке, штитне жлезде, ендометријума и колоректалног карцинома, заједно са карактеристичним неканцерозним карактеристикама.

Шта потрошачки тестови пропуштају

ДНК тестови потрошача од компанија попут 23andMe проверавају мали број специфичних BRCA1/BRCA2 мутација — обично три оснивачке мутације ашкенаских Јевреја. Ово покрива приближно 2% свих познатих патогених BRCA варијанти. Негативан резултат потрошачког теста не значи да не носите BRCA мутацију — то значи да не носите једну од три које су тестиране.

Ова разлика је од кључне важности. Студије су показале да потрошачки BRCA тестови не откривају велику већину носилаца, посебно код неашкеназких популација. Пацијенти који добију „негативан“ потрошачки резултат могу погрешно претпоставити да нису у повишеном ризику, што потенцијално одлаже одговарајући клинички скрининг.

Шта обухвата секвенцирање целог генома

Секвенцирање целог генома очитава комплетну секвенцу сваког гена за предиспозицију рака - не само неколико познатих мутација. Само за BRCA1 и BRCA2, WGS може да детектује хиљаде могућих варијанти, укључујући:

• Тачкасте мутације (промене једног нуклеотида)
• Мала уметања и брисања (померања фрејмова)
• Велика структурна преуређења
• Дубоке интронске варијанте које утичу на спајање гена

Поред BRCA, секвенцирање целог генома компаније Dante Labs процењује варијанте свих клинички значајних наследних гена рака - укључујући гене Линчовог синдрома, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN и десетине других - у једном тесту.

Породична димензија

Наследне мутације рака су, по дефиницији, фамилијарне. Ако се патогена варијанта идентификује код једног члана породице, сваки рођак првог степена има 50% шансе да носи исту мутацију.

Ово ствара могућност каскадног скрининга. Једна цела секвенца генома може идентификовати варијанту која омогућава циљано тестирање родитеља, браће и сестара и деце — потенцијално идентификујући носиоце пре него што развију симптоме и омогућавајући рану интервенцију.

За породице са јаком историјом рака – вишеструки рођаци оболели, рак у младости, ретки облици рака – генетско тестирање није опционо. То је клинички стандард неге који препоручују смернице Националне свеобухватне мреже за рак (NCCN).

Шта урадити са позитивним резултатом

Позитиван резултат теста за наследни рак није дијагноза. То су информације о ризику које омогућавају персонализовани план лечења и на основу којих се могу предузети мере:

• Појачан надзор: Ранији и чешћи скрининг (нпр. годишња магнетна резонанца дојки за носиоце BRCA гена почев од 25. године)
• Хируршка интервенција за смањење ризика: Профилактичка мастектомија или оофоректомија смањује ризик од рака дојке и јајника за 90–95% код носилаца високог ризика
• Хемопревенција: Лекови попут тамоксифена могу смањити ризик од рака дојке код одређених особа са високим ризиком
• Информисано планирање породице: Преимплантационо генетско тестирање (ПГТ) може спречити преношење варијанти високе пенетрације на следећу генерацију
• Приступ клиничким испитивањима: Многе циљане терапије за рак (нпр. PARP инхибитори за BRCA-позитивне карциноме) захтевају потврђен генетски статус

Суштина

Скрининг наследног рака није предвиђање будућности. Ради се о томе да се поседују информације потребне да се она промени. Мутације су већ у вашем геному — једино је питање да ли знате за њих.

Сазнајте више о процени наследног ризика у Данте Лабс →